Uomo di 35 anni riferisce riduzione della libido, disfunzione erettiva completa, progressiva astenia e riduzione della capacità di concentrarsi

Alessandro Vignali, Ignazio Semproni, Ignazio Verzicco, Riccardo Volpi

Ambulatorio di Andrologia, U.O di Clinica e Terapia Medica, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli studi di Parma

 

Scenario Clinico

Un uomo di 35 anni si rivolgeva all’ambulatorio di Andrologia riferendo la comparsa da circa due anni di progressiva riduzione della libido e disfunzione erettiva completa,  progressiva astenia ingravescente, associata alla riduzione della capacità di concentrarsi,  che rendeva impossibile lo svolgimento dell’attività lavorativa.

Da un punto di vista anamnestico lo sviluppo staturale risultava nella norma, con pubertà fisiologica all’età di 13 anni. In particolare l’anamnesi risultava negativa per criptorchidismo, traumi e flogosi testicolari e patologie di rilievo. Lo stile di vita risultava regolare con anamnesi tabagica negativa, veniva inoltre negato l’abuso di alcool e sostanze psicoattive così come negativa risultava l’anamnesi farmacologica per l’utilizzo di sostanze dopanti. All’obiettività clinica normale struttura fisica (Altezza 175 cm, peso 78 kg). Stadio V secondo Stage di Tanner. All’esame obiettivo genitale, testicoli in sede, regolari e trofici, nulla a carico degli epididimi. Volume testicolare stimato mediante l’utilizzo dell’orchidometro di Prader di circa 15 ml bilateralmente. Non varicocele né ernie. Non ginecomastia. Asta regolare, glande coperto, non presenza di placche a carico della tonaca albuginea. All’esplorazione rettale nulla di rilevante a carico della prostata. Capacità olfattiva nei limiti.

Sulla base dei dati raccolti e dell’obiettività clinica l’ipotesi più probabile è che il paziente sia affetto da ipogonadismo.
 

QUESITI CLINICI

Primo quesito diagnostico: quali sono gli elementi che permettono di ipotizzare che il paziente sia affetto da ipogonadismo?

L’ipogonadismo è una sindrome clinica caratterizzata dall’incapacità del testicolo di produrre adeguate concentrazioni di testosterone e/o un normale numero di spermatozoi in seguito all’alterazione, in uno o più livelli, della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo (1).

Nel caso in esame la sintomatologia riferita dal paziente è riconducibile alla deficienza androgenica (Tabella 1) ed i segni e sintomi che caratterizzano la carenza di testosterone nell’uomo possono essere suddivisi come (1):

Specifici, caratterizzati da  sviluppo sessuale incompleto o ritardato (eunucoidosmo), perdita di peli del corpo (ascellari e pubici) e presenza di volume testicolare ridotto (6 mL).

Suggestivi, nei quali si distinguono la diminuzione del desiderio sessuale (libido) e dell’attività sessuale, disfunzione erettile, alterazioni a carico della mammella con ginecomastia, anomalie morfologiche e funzionali caratteristiche di eunucoidismo, infertilità, bassa conta spermatica, perdita di altezza, fratture ossee (osteoporosi), vampate di calore e sudorazione.

Non specifici, ovvero spesso associati anche ad altre condizioni cliniche e sono caratterizzati da  diminuzione di energia, di motivazione, di iniziativa e di fiducia in se stessi, umore depresso, perdita di concentrazione e memoria, aumento della sonnolenza, anemia lieve non spiegata (anemia normocromica normocitica), riduzione della massa muscolare, aumento del grasso corporeo e di conseguenza aumento di peso e del BMI

La sintomatologia presentata dal paziente risultava fortemente suscettibile di ipogonadismo, motivo per il quale si intraprendeva il percorso diagnostico del caso

Secondo quesito diagnostico: quali sono gli esami laboratoristici e strumentali che permettono di porre diagnosi di ipogonadismo e in quali forme classificare l’ipogonadismo?

La diagnosi di ipogonadismo si fonda sulla determinazione delle concentrazioni plasmatiche di testosterone totale e/o del testosterone libero unitamente alla determinazione delle concentrazioni plasmatiche di gonadotropine (LH e FSH) al fine di distinguere la deficienza androgenica nelle sue diverse forme.

Ad oggi non esiste un valore soglia universalmente accettato riguardo a quali valori di testosterone plasmatico considerare per porre inequivocabilmente diagnosi di ipoconadismo; ciononostante, in linea generale attualmente si ritengono decisamente patologici i valori di testosterone totale inferiori a 8 nmol/L (231 ng/dL) o di testosterone libero inferiori a 180 pmol/L (52 pg/mL) e normali quelli superiori a 12 nmol/L (346 ng/dL) o 250 pmol/L (72 pg/mL) rispettivamente: valori intermedi tra 8-12 nmol definiscono la cosiddetta “zona grigia” nel quale la decisione tra il prescrivere o meno terapia sostitutiva deve esser presa a seconda della presenza e gravità dei sintomi riferiti e dei segni clinici correlati (Figura 1) (2-3)

Qualora i livelli sierici di testosterone risultassero al di sotto o ai limiti inferiori della norma è consigliabile confermare i risultati con un secondo dosaggio, data la variabilità dei livelli ematici di testosterone conseguenti alla circadianità della secrezione.

Nel sospetto di ipogonadismo si sottoponeva il paziente ad esami laboratoristici quali esame emocromocitometrico ed  assetto marziale (ferro e ferritina) che risulavano nei limiti, indagini circa la funzionalità glicometabolica (glicemia a digiuno, HbA1c, trigliceridi, colesterolo totale), indici di funzionalità epatica (albumina, AST, ALT, gamma-GT, bilirubina totale e diretta) e funzionalità renale (Urea, Creatinina) ed elettrolitemia sierica che risultavano nella norma.  Allo studio autoimmunitario (ricerca di autoanticorpi anti-cellule muscolari liscie, anti-nucleo, anti-DNA, anti mucosa gastrica, anti-cellule surrenaliche, anti-ipofisi, anti-tiroide), non emergeva nulla di rivante.

Lo funzione endocrina ipofiso-gonadica permetteva di evidenziare un quadro ipogonadismo ipogonadotropo, mentre il dosaggio di ACTH, cortisolo libero urinario, GH, IGF-1, PRL, TSH, fT3 ed fT4, risultavano nella norma  (Tabella 2).

Sulla base del livello dell’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo l’ipogonadismo può essere classificato come (1):

-Ipogonadismo primitivo: caratterizzato da una alterazione primitiva della funzionalità testicolare come causa della sindrome clinica. Da un punto di vista laboratoristico si caratterizza per la presenza di una ridotta concentrazione plasmatica di testosterone e da un incremento delle concentrazioni plasmatiche delle gonadotropine LH e FSH.

-Ipogonadismo secondario: caratterizzato da alterazioni a livello ipotalamo-ipofisario come causa di una ridotta secrezione di testosterone a livello gonadico. Da un punto di vista laboratoristico si caratterizza per la presenza di una ridotta concentrazione plasmatica di testosterone accompagnato da una riduzione delle concentrazione ematiche di gonadotropine.

-Forme miste, caratterizzate da alterazioni sia a livello testicolare che a livello ipotalamo-ipofisario quali conseguenza della deficienza androgenica.

Recentemente inoltre Grossmann e Matsumoto (4) hanno proposto di distinguere l’ipogonadismo in una forma “organica” ed in una forma “funzionale”.

Con il termine di ipogonadismo organico si intendono quelle forme di deficienza androgenica determinate da una malattia congenita, strutturale o distruttiva, che provoca una disfunzione ipotalamica, ipofisaria o testicolare permanente (nell’ambito delle quali si possono riscontrare forme di ipogonadismo primario e secondario). Di contro invece con il termine di ipogonadismo funzionale si intendono quelle condizioni di deficienza androgenica secondarie a condizioni potenzialmente reversibili che sopprimono la sintesi e/o secrezione di gonadotropine (Figura 2).

Terzo quesito diagnostico: quale la causa dell’ipogonadismo ipogonadotropo?

Diverse sono le cause che possono determinare l’insorgenza di ipogonadismo ipogonadotropo (Figura 2). Tra queste si riconoscono sia cause organiche che cause funzionali. Le cause funzionali nell’età adulta sono generalmente secondarie all’utilizzo cronico di alcuni farmaci quali gli oppioidi, corticosteroidi, l’abuso di steroidi e l’utilizzo degli agonisti del GnRH. Inoltre nell’adulto l’ipogonadismo secondario può essere secondario a particolari condizioni cliniche quali la denutrizione ed il diabete mellito di tipo II.  Indagare le cause funzionali che possono determinare l’insorgenza  di ipogonadismo ipogonadotropo risulta semplice e si basa prevalentemente sull’esclusione dei diversi fattori grazie ad un’accurata raccolta dei dati anamnestici. Tra le cause organiche responsabili di insorgenza di ipogonadismo ipogonadotropo si annoverano invece patologie espansive dell’ipofisi e dell’ipotalamo, ipopituitarismo secondario a cause vascolari e l’emocromatosi, adenomi ipofisari secernenti prolattina, cause infiammatorie secondarie a patologie autoimmuni.

La raccolta dei dati anamnestici permetteva di escludere cause funzionali alla base dell’insorgenza di ipogonadismo ipogonadotropo. L’esecuzione degli esami ematochimici permetteva invece di escludere la maggior parte delle cause organiche alla base dell’insorgenza della deficienza androgenica, stante l’assetto marziale nei limiti e conservata, ad esclusione delle gonadotropine, la funzionalità ipofisaria.

Sottoponevamo quindi il paziente a esecuzione di RMN ipotalamo-ipofisaria che permetteva di escludere la presenza di patologia espansiva.

Si decideva quindi di sottoporre il paziente a studio della funzione secretiva delle gonadotropine mediante test ripetuto al GnRH, al fine di sensibilizzare la funzione del settore gonadotropo secernente (Tabella 3) e di valutare la capacità secretiva di testosterone mediante test al HCG (Tabella 4).

Il test al GnRH (somministrazione di 100 mcg di GnRH; ai giorni 1 e 7 somministrazione di 100 mcg di GnRH e prelievo ematico al tempo 0 e dopo 30 minuti con dosaggio di LH ed FSH) evidenziava l’assente risposta secretiva di LH ed FSH in risposta alla stimolazione da parte del GnRH, mentre il test all’HCG (somministrazione di 5000 UI di HCG per via intramuscolare e dosaggio seriato nei giorni successivi dei valori di testosterone totale), documentava una risposta secretiva da parte della cellula del Leydig con incremento dei valori di testosterone totale ai limiti inferiori di normalità.

La funzionalità tiroidea e surrenale, l'ormone della crescita (GH) - l'asse del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) e la secrezione di prolattina, valutati in condizioni basali e dopo specifici ormoni di rilascio, risultavano normali.

Sulla base delle indagini strumentali,  della funzione endocrina e della negatività della ricerca degli anticorpi anti-ipofisi veniva quindi posta diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico dell’adulto, causato da insufficienza gonadotropinica isolata.

Quesito terapeutico: quale terapia nel paziente ipogonadico?

Oltre alla diagnosi di ipogonadismo è fondamentale il corretto inquadramento eziologico in modo da personalizzare la scelta terapeutica.

Bisogna prima di tutto escludere quelle condizioni di ipogonadismo funzionale, il cui trattamento della causa determinante la disfunzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi potrebbe tradursi in una risoluzione della deficienza androgenica. Per esempio nel paziente obeso è di comune riscontro l’ipogonadismo ipogonadotropo; in tali pazienti il primitivo trattamento dell’obesità (sia attraverso modificazioni del regime dietetico che attraverso la chirurgia bariatrica) con miglioramento dell’adiposità viscerale correla con un incremento delle concentrazioni plasmatiche di testosterone (5).

La scelta del trattamento dovrà inoltre tenere in considerazione anche dell’età del paziente, della sua compliance alla terapia ed alla anamnesi positiva per eventuali patologie neoplastiche quali carcinoma prostatico e carcinoma mammario che escludono la possibilità di un trattamento sostitutivo.

In linea generale comunque la terapia nei casi di ipogonadismo primitivo si basa sulla somministrazione di testosterone a scopo sostitutivo mentre, nel caso di ipogonadismo secondario dovrà essere valutata la capacità riproduttiva del paziente mediante l’esecuzione di uno spermiogramma e dovrà essere preso in considerazione il desiderio di paternità del paziente. Quest’ultimo aspetto è fondamentale perché in caso di desiderata paternità il paziente sarà sottoposto a trattamento con gonadotropine, mentre in caso contrario il paziente potrà essere avviato al trattamento ormonale sostitutivo con testosterone.

Terapia di sostituzione

Attualmente sono disponibili diverse formulazioni farmaceutiche di testosterone i cui utilizzi e caratteristiche e modalità di somministrazione risultano diverse tra loro (Tabella 5).

Somministrazione orale:  il testosterone naturale somministrato per via orale viene assorbito a livello intestinale ed inattivato completamente a livello epatico per effetto di primo passaggio; per garantirne quindi la sostituzione, bisognerebbe assumere dosi importanti di testosterone naturale per via orale. L’esterificazione del testosterone permette quindi di ridurne la disattivazione a livello epatico. I derivati 17-alfa alchilati risultano essere epatotossici e quindi il loro impiego viene sconsigliato. Il testosterone undecanoato, esterificato in posizione 17-beta, viene assorbito a livello linfatico, quindi immesso nel circolo venoso evitando pertanto l’effetto di primo passaggio. Ciononostante, l’emivita plasmatica del farmaco è breve e questo ne comporta l’assunzione più volte al giorno. Inoltre, data la via di assorbimento, è consigliata l’assunzione in concomitanza con i pasti, cercando di garantire un ricco apporto di lipidi per permettere una adeguato assorbimento intestinale del preparato farmaceutico (2)

Somministrazione intramuscolare: l’esterificazione in posizione 17-beta del testosterone naturale permette la preparazione di formulazioni somministrabili per via intramuscolare che a differenza della somministrazione per via orale presentano una maggior emivita plasmatica. Tra le diverse formulazioni presenti in commercio si distinguono preparati a rapido rilascio, quali il testosterone proprionato ed il testosterone enantato; tra una somministrazione e l’altra i valori di testosteronemia risultano molto oscillanti passando da valori sovra a valori sottofisiologici.  Il testosterone undecanoato invece è un preparato a lento rilascio.  Somministrato per via intramuscolare presenta un’emivita di 50-130 giorni e viene pertanto somministrato mediamente ogni 12 settimane. Tale formulazione ha inoltre il vantaggio di garantire valori di testosteronemia più costanti rispetto le preparazioni a rapido rilascio (2).

Somministrazione transdermica le formulazioni di testosterone in gel idroalcolico all’1%-2% vengono applicate al mattino; queste preparazioni presentano un’emivita di 10-100 minuti ed un rilascio progressivo di circa 24 ore che rende possibile, a differenza delle formulazioni orali, l’applicazione 1 sola volta al giorno. Esiste inoltre una formulazione in cerotto (2)

L’obiettivo della terapia ormonale sostitutiva con testosterone, indipendentemente dalla formulazione utilizzata, è quella di normalizzare i valori di testosterone ematico. Le principali linee guida suggeriscono di mantenere i valori di testosterone nel range di normalità, ma comunque  nella metà inferiore di tale range.

Il monitoraggio della terapia ormonale sostitutiva prevede l’attenta valutazione degli effetti collaterali e pertanto risulta fondamentale il monitoraggio di PSA, ematocrito attraverso determinazione di un esame emocromocitometrico, assetto lipidico, transaminasi, valutazione di ginecomastia e di sintomi disurici riconducibili all’ipertrofia prostatica (2).

Il monitoraggio del trattamento deve inoltre tenere in considerazione la possibile reversibilità del quadro di ipogonadismo che, seppur raramente, potrebbe verificarsi nei casi di ipogonadismo ipogonadotropo.

Trattamento con gonadotropine

Nel caso di un paziente affetto da ipogonadismo ipogonadotropo ed in presenza di un desiderio di paternità del paziente, il trattamento deve necessariamente prevedere il trattamento con gonadotropine esogene, il cui obiettivo non risulta solamente quella di garantire concentrazioni fisiologiche di testosterone ma anche quello di stimolare la crescita e la maturazione delle cellule spermatiche. In particolare  il trattamento con gonadotropine prevede l’utilizzo sia di FSH che di LH (2).

Sottoponevamo dunque il paziente ad uno spermiogramma che documentava un quadro di oligo-asteno-terato-zoospermia (alterato numero, motilità e morfologia degli spermatozoi). Nonostante l’indicazione ad un trattamento con gonadotropine, che oltre a ristabilire le normali concentrazioni androgeniche avrebbe permesso anche di migliorare la qualità del liquido seminale, data il non desiderio di paternità del paziente si avviava un trattamento a base di testosterone gel 50 mg al dì con normalizzazione già dopo tre mesi di terapia dei valori di testosterone totale.
 

TABELLE E FIGURE

Figura 1: algoritmo diagnostico nel paziente con ipogonadismo

Figura 2: diverse forme di ipogonadismo (4)

SPECIFICI		SUGGESTIVI	NON SPECIFICI
Sviluppo sessuale incompleto o ritardato		Desiderio (libido) e attività sessuale ridotta	Astenia, perdita della motivazione, iniziativa e fiducia in se stessi
Perdita di capelli del corpo (ascellari e pubici)		Erezioni spontanee diminuite disfunzione erettile	Umore depresso
Testicoli molto piccoli (6 mL)		Dolore al seno, ginecomastia	scarsa concentrazione e memoria
		Proporzioni del corpo eunucoide	Disturbi del sonno, aumento della sonnolenza
		Infertilità, ridotto numero di spermatozoi	Lieve anemia da cause ignote (normocromica, normocitica)
		Frattura in seguito a traumi di lieve entità	Ridotta forza muscolare e perdita della forzata
		Ridotta densità minerale ossea	Aumento del grasso corporeo, e dell’ indice di massa corporea (BMI)
		Vampate di calore, sudorazioni

Tabella 1: manifestazione dei segni e dei sintomi nel paziente affetto da ipogonadismo (1)

         

LH	< 0.1 mIU/ml
FSH	< 0.1 mIU/ml
Testosterone Totale	1 ng/ml
Estradiolo	90 ng/ml
Prolattina	8 ng/ml
GH	1 ng/ml
IGF-1	205 ng/ml
TSH	1.35uU/ml
fT3	1.0 pg/ml
fT4	1.60 ng/ml
Cortisolo libero urinario	35ug/24 h
Aldosterone	116 pg/ml
Attività reninica plasmatica	1.35 ng/ml/h
	Ore 8	Ore 24
Cortisolo (ug/dl)	23.0	5.2
ACTH (pg/ml)	53.8	7.4

Tabella 2: parametri ormonali basali del caso in esame

	Giorno 1			Giorno 2
Tempo	0	30’		0	30’
LH (mIU/ml)	0.1	0.1		0.1	0.1
FSH (mIU/ml)	0.1	0.1		0.1	0.1

Tabella 3: GnRH Test del caso in esame

Tempo	0	24 h	48 h	72 h	96 h
Testosterone Totale (ng/ml)	1	1,85	1,9	2,7	4,8

Tabella 4: HCG test del caso in esame

FORMULAZIONE	SOMMINISTRAZIONE	POSOLOGIA	VANTAGGI	SVANTAGGI
T undecanoato 40 mg capsule	Orale	1-4 capsule/die; max 1 capsula ogni 6 ore	Somministrazione orale	Somministrazioni frequenti
T enantato 250 mg fiale	Intramuscolare	1 fiala/2-4 settimane	Costo contenuto. Somministrazioni non giornaliere	Testosteronemia incostante nell’intervallo tra le somministrazioni
T propionato 100 mg fiale	Intramuscolare	1-1⁄2 fiala/3 giorni	Costo contenuto	Somministrazioni frequenti
T undecanoato 1000 mg fiale	Intramuscolare	1 fiala/10-14 settimane	Somministrazione trimestrale	Volume di iniezione elevato (4 ml); lunga persistenza di eventuali effetti collaterali
T gel 50 mg bustine o tubetti	Transdermica	1-2 bustine o tubetti/die	Comodità di impiego	Possibilità di trasferire il T per contatto ad altre persone. Costo elevato
T gel 10 mg tubi multidose	Transdermica	1-8 pressioni/die	Comodità di impiego Possibilità di personalizzare la posologia	Possibilità di trasferire il T per contatto ad altre persone. Costo elevato
T cerotto 15–22.5–30 mg	Transdermica	2 cerotti/die o ogni 48 ore	Comodità di impiego	Possibile irritazione della cute

Tabella 5: formulazioni di testosterone disponibili in Italia (2)

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

1. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 13 ed. 2018 May 1;103(5):1715–44.

2. Ferlin A, Corona G, Aversa A; ISTRUZIONI PER L’USO – Indicazioni di buona pratica clinica in andrologia  e medicina della sessualità. A cura della commissione Linee Guida SIAMS

3. www.siams.info/androwiki

4. Grossmann M, Matsumoto AM. A Perspective on Middle-Aged and Older Men With Functional Hypogonadism: Focus on Holistic Management. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2017 Mar 1;102(3):1067–75.

5. Corona G, Rastrelli G, Monami M, Saad F, Luconi M, Lucchese M, et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. BioScientifica; 2013 Jun;168(6):829–43.

PER APPROFONDIRE

• Tajar A, Forti G, O'Neill TW, Lee DM, Silman AJ, Finn JD, et al. Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the European Male Ageing Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Endocrine Society; 2010 Apr;95(4):1810–8.

• Bonomi M, Persani L. Basi genetiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico. L’Endocronologo; 2015; 16:97-102

• Wang C, Nieschlag E, Swerdloff RS, Behre H, Hellstrom WJ, Gooren LJ, et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Vol. 12, The aging male : the official journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2009. pp. 5–12.

• Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of endocrinology. 2015 Jan;38(1):103–12.