Fulvia Zanchelli, Mattia Monti, Romina Graziani, Brunilda Sejdiu. Andrea Buscaroli
U. O. Nefrologia e Dialisi di Ravenna – AUSL della Romagna
Scenario clinico
Uomo di 80 anni. Ex fumatore. Albergatore in pensione. Nega farmaco-allergie. Nega familiarità per nefropatia.
In anamnesi esiti di resezione vescicale trans-ureterale (TUR-V) (2015 e marzo 2018) con diagnosi istologica di carcinoma uroteliale di basso grado, Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), ipertensione arteriosa in terapia da circa 4 anni, iperuricemia. Aneurisma dell’aorta addominale con trombo eccentrico in follow up.
Unico precedente disponibile di creatinina risalente al 2016, pari a 0.8 mg/dl. In maggio 2018 riscontro di ANA 1:160 (anticorpi anti-nucleo) con ENA negativi (antigeni nucleari estraibili).
20/9/2018 valutato in ambito ematologico per anemia: emoglobina 8.6 g/dl, creatinina sierica 3.4 mg/dl, proteina C reattiva 2.8 mg/l, due componenti monoclonali IgA/k 4.8/1.5 g/l, TSAT (saturazione della transferrina) 46 %, ferritina 589 ug/l.
Visita nefrologica: programmato primo ricovero in Nefrologia alla luce del riscontro di insufficienza renale.
Eseguita biopsia osteo-midollare (BOM) 22/11/18: reperto immunomorfologico compatibile con Gammopatia monoclonale di incerto significato clinico (MGUS) in iniziale evoluzione vs mieloma plasmacellulare (componente plasmacellulare 15-20%).
Alla luce del dato BOM e della proteinuria 5.9 g/die con proteinuria di Bence-Jones (B-J) 0.41 g/die l’Ematologa non ha ritenuto che il peggioramento della funzione renale fosse strettamente legato alla malattia ematologica. Non praticabile biopsia renale ecoguidata per presenza di cisti multiple e alterazioni dell’assetto coagulativo.
Nuovo ricovero in Nefrologia dopo esecuzione di esami di funzionalità renale con creatinina 5.92 mg/dl, urea 261 mg/dl. All’arrivo in reparto obiettività polmonare compatibile con nota BPCO, prurito cutaneo, cianosi digitale (blue toes).
Eseguita ecografia renale: Reni in sede nei limiti per morfologia dimensioni ed ecostruttura. In particolare, il rene destro presenta diametro bipolare di circa 11,5 cm, il sinistro di circa 10,5 centimetri. Alcune formazioni cistiche parenchimali subcentimetriche bilateralmente; a sinistra al terzo inferiore è presente formazione cistica di 3 cm.
Splenomegalia con diametro bipolare di 13 cm. Aorta addominale ateromasica con aneurisma sottorenale di 4,5 cm con apposizione trombotica eccentrica.
Eseguito dosaggio di ANCA MPO 23 (anticorpi anti citoplasma dei neutrofili – mieloperossidasi), PLA2R negativo (recettore antifosfolipasi A2), proteinuria 5.9 g/24 ore, BJ 0.41 g/24 ore.
Alla luce dei dati anamnestici e strumentali si configurava quindi il seguente caso clinico: insufficienza renale cronica riacutizzata proteinurica associata a vasculopatia aterosclerotica e aneurisma dell’aorta addominale, MGUS con positività della BJ, positività ANA ed ANCA MPO a basso titolo, pregresso carcinoma uroteliale a basso grado.
Era possibile formulare le seguenti ipotesi:
Componente monoclonale a significato renale: Malattia caratterizzata da relazione causale tra un clone maligno di cellule B e danno renale solitamente secondario alla deposizione di immunoglobuline monoclonali (M-Ig) o a loro frammenti.
Vascolite ANCA positiva: la presenza di ANCA (autoanticorpi diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili (e monociti) è considerato un utile marker sierologico per la diagnostica delle vascoliti primarie sistemiche, quali in particolare la granulomatosi di Wegener (GW) e la poliangioite microscopica (PAM), inclusa la sua variante limitata al rene (glomerulonefrite necrotizzante extracapillare "pauci-immune").
Malattia ateroembolica: una patologia a interessamento sistemico secondaria all’embolizzazione e deposizione tissutale di aghi di colesterolo provenienti da placche aterosclerotiche, che determinano l’occlusione dei piccoli vasi arteriosi con manifestazioni cliniche nei distretti interessati.
Glomerulonefrite membranosa secondaria in pregresso adenocarcinoma vescicale a basso grado.
Alla luce del dato ecografico di trombosi aortica su aneurisma dell’aorta addominale (AAA) sono stati messi in relazione la presenza di blue toes, proteinuria, eosinofilia allo striscio periferico ed è stato posto il sospetto clinico di malattia ateroembolica renale, confermato dal riscontro di aghi di colesterolo al fundus oculi.
E’ una patologia che interessa prevalentemente adulti tra la sesta e la settima decade di vita, con aterosclerosi diffusa. Se ante mortem appare come malattia rara, analisi post mortem ne hanno attestato la frequenza intorno al 4% in corso di pazienti sottoposti a intervento per AAA e deceduti, e del 77% in presenza di ulcerazioni di placche aterosclerotiche diffuse e severe.
In questa condizione clinica gli aghi di colesterolo solitamente rilasciati da placche aterosclerotiche ulcerate dell’aorta occludono le arteriole renali provocando insufficienza renale. La malattia ateroembolica renale è parte della malattia ateroembolica sistemica, perchè gli aghi colesterinici si riversano in tutto il torrente circolatorio interessando in particolare in tratto gastrointestinale, il sistema nervoso centrale, gli arti inferiori. L’interessamento renale è molto frequente per la continuità anatomica delle arterie renale con l’aorta.
L’embolizzazione riconosce tra le sue cause oltre alla secondarietà da manovre strumentali sui vasi anche quella da anticoagulazione e quella spontanea.
Quesito diagnostico: la presenza di MPO ANCA è in conflitto con l’ipotesi di malattia ateroembolica?
Alcuni casi di malatttia ateroembolica associata a positività ANCA sono stati riportati in letteratura. L’embolizzazione colesterinica provoca vasculite locale, rilascio di citochine infiammatorie e innesca un processo di vasculite sistemica. Il rilascio di enormi quantità di radicali liberi dell’ossigeno da parte di neutrofili attivati, così come il rilascio di mieloperossidasi verso cui il sistema immune del paziente produce anticorpi (ANCA) è solo un effetto privo di patogenicità e non è causa di vasculite.
Quesito terapeutico: qual è il trattamento della patologia e quali sono i risultati attesi?
Il trattamento della malattia ateroembolica è ad oggi oggetto di discussione. Corticosteroidi, iloprost, statine sono trattamenti per lo più anedottici o a carattere retrospettivo su piccoli numeri. La prognosi della malattia è infausta con un tasso di mortalità superiore al 60%, ed è influenzata dal sito di embolizzazione colesterinica. La maggior parte dei pazienti che sopravvie alla malattia presenta coinvolgimento renale con ingresso in emodialisi.
Non esiste un trattamento specifico, e il cardine è nella prevenzione dei fattori scatenanti e, successivamente, nei farmaci per ottimizzare il controllo pressorio, nell’uso di statine e nell’emodialisi se necessaria. Ci sono pareri controversi sull’uso dello steroide e la sua efficacia è oggetto di discussione in assenza di trial clinici sull’argomento. Belenfant ha utilizzato prednisolone 0.3 mg/kg in 18 pazienti con evidenza di malattia ateroembolica con episodi ricorrenti di embolizzazione a livello gastrointestinale o degli arti inferiori. Questo trattamento è parso coincidere con la cessazione degli episodi di embolismo ricorrente.
Masuda ha riportato quattro casi di malattia ateroembolica insorta dopo cateterizzazione cardiaca in cui il trattamento con basse dosi di steroidi (0.3 mg/kg/day) ha migliorato la funzione renale in 3 su 4 pazienti mentre un paziente è deceduto per emorragia digestiva.
Nakayama ha diviso 51 pazienti in uno studio retrospettivo, evidenziando che nei pazienti trattati con steroide si è assistito nel breve periodo a miglioramento l’outcome renale, ma che tuttavia il trattamento non ha un effetto favorevoli sull’esito renale a lungo termine.
Quesito gestionale: il follow up del Paziente
Nel nostro paziente è stato praticato un tentativo terapeutico con steroide, senza ottenere alcuna risposta. Il paziente ha quindi iniziato trattamento dialitico sostitutivo che prosegue tuttora.
In questi pazienti la migliore terapia è la prevenzione dell’insorgenza della malattia riducendo allo stretto indispensabile le manovre operative endovascolari e chirurgiche nei pazienti con severa aterosclerosi. Molti esperti raccomandano inoltre di limitare l’anticoagulazione.
Sono necessari trial clinici volti a dimostrare l’efficacia di steroidi, iloprost, statine ed altre terapie per il trattamento di questa importante patologia sistemica.
Bibliografia
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Nakayama M, Izumaru K, Nagata M, Ikeda H, Nishida K, Hasegawa E, Ohta Y, Tsuchihashi T, Urabe K. The effect of low-dose corticosteroids on short- and long-term renal outcome in patients with cholesterol crystal embolism. Ren Fail. 2011; 33 (3): 298-306.
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