Daniela Tirotta, Angelo Corvetta
Scenario clinico
Una donna di 77 anni giunge alla nostra osservazione per un quadro clinico costituito da febbricola persistente, atromialgie, astenia, dimagramento, riscontro laboratoristico di importante sindrome biologica da flogosi e leucocitosi neutrofila.
La sintomatologia iniziava nel mese precedente, per cui la paziente intraprendeva, su consiglio del curante, terapia antibiotica empirica con amoxicillina e steroide. Dopo 10 giorni, per il persistere della clinica, eseguiva Rx torace, positivo per lieve versamento pleurico sinistro. Praticava quindi nuovo ciclo di terapia con ceftriaxone ed azitromicina, senza beneficio.
In anamnesi: pregressa tonsillectomia, tiroidectomia per tiroidite autoimmune, ipertensione arteriosa essenziale, BPCO asmatiforme, non abitudine tabagica. Riferita, inoltre, allergia polifarmacologica (nimesulide, paracetamolo, penicillina).
In terapia: trattamento sostitutivo tiroideo, inalatorio con anticolinergico e laba/steroide, beta bloccante.
All’EO all’ingresso toni cardiaci parafonici, non segni di sinovite in atto. Gli accertamenti laboratoristici mostravano leucocitosi neutrofila spiccata e vivace sindrome biologica da flogosi (WBC 26160, N 23230, PCR 200). Non eosinofilia. Il dato clinico ed auscultatorio veniva approfondito in PS con nuovo RX torace, positivo per sfumato versamento pleurico sinistro. All’ecografia bedside discreto versamento pericardico. Nei limiti l’ECG.
Il medico di reparto, raccolta accuratamente l’anamnesi ed effettuato un esame fisico completo, definisce così il problema: versamento pleuropericardico associato a sintomatologia sistemica (febbre persistente, artromialgie politope, astenia) in paziente con comorbidità (BPCO asmatiforme, diatesi allergica allergia a nimesulide, paracetamolo, penicillina, ipertensione arteriosa essenziale).
Formula, pertanto, le seguenti ipotesi diagnostiche:
- Versamento pleuropericardico ad eziologia infettiva (presenti, al riguardo, sindrome biologica da flogosi ed iperpiressia)
- Versamento pleuropericardico autoimmune (sintomatologia non responsiva alla terapia antibiotica praticata, persistenza del quadro da un mese, tuttavia al momento non segni di sinovite o di connettivite)
- Versamento pleuropericardico paraneoplastico (ipotizzabile in base alla sintomatologia sistemica)
La Tabella 1 riporta le principali cause di sindromi pericardiche.
Per verificare le ipotesi il medico richiede:
- Colturali su sangue ed urine, Sierologia per Enterovirus, herpesviruses (EBV, CMV, HHV-6), adenoviruses, parvovirus B19, CMV, toxoplasma, borrelia, Parvovirus, Chlamidia, Micoplasma, HIV, virus epatitici, Coxiella, Mantoux, sierologia per Coxiella, Borrelia burgdorferi, sierologia per atipici
- Sierologia immunitaria sistemica (ANA reflex, ANCA, antiCCP), fattore reumatoide, dosaggio delle frazioni C3 e C4 del complemento
- TC torace HR, positiva per lieve versamento pleurico sinistro e modesto versamento pericardico (spessore 20 mm max)
- Ecografia addome: non formazioni solide parenchimali o significative linfoadenomegalie
- Ecocardio: versamento pericardico di media entità (20 mm) non emodinamicamente significativo, circonferenziale, ma prevalente posteriormente
Ragionando sul caso, il medico si pone alcuni quesiti clinici.
Quesito diagnostico
Qual è l’approccio diagnostico consigliato in presenza di una sindrome pericardica (associata o meno a versamento pleurico)? Quali sono i test diagnostici con maggiore sensibilità e specificità?
Una volta che si sospetta un versamento pericardico, l'approccio diagnostico consiste di tre fasi: conferma della presenza del versamento; valutazione dell’eventuale impatto emodinamico; e, quando possibile, determinazione della causa (1).
1) Conferma della presenza del versamento
L'ecocardiografia va eseguita in tutti i pazienti con sospetta malattia pericardica. Questa pratica è coerente con le linee guida della Società europea di cardiologia 2015 per la diagnosi e la gestione della malattia pericardica [4], data l’ampia disponibilità, il valore diagnostico ed i costi limitati della metodica.
CT e RMN vanno considerate in casi selezionati: individuazione di versamento pericardico saccato, masse pericardiche, anomalie toraciche associate, se la quantificazione e la localizzazione del fluido pericardico sono importanti e, in particolare la RMN, per caratterizzare la natura del versamento [5].
2) Valutazione dell’eventuale impatto emodinamico
Il potenziale impatto emodinamico, valutabile clinicamente ed ecocardiograficamente, spazia da nessuna a lieve compromissione fino alla manifestazione più estrema, il tamponamento cardiaco. Il grado di compromissione emodinamica è secondario al volume del liquido pericardico, alla velocità con cui si accumula ed al fatto che il pericardio sia o meno cicatrizzato o aderente (6). Segni di tamponamento cardiaco sono la tachicardia sinusale, la pressione venosa giugulare elevata, il polso paradosso.
3) Determinazione della causa
Valutazione clinica Le informazioni cliniche possono essere utili per stabilire l'eziologia del versamento pericardico. In una revisione di 322 pazienti con versamento pericardico moderato-ampio (1) nel 60 percento dei casi la causa era una condizione medica nota, nei restanti è stata valutata sulla base delle seguenti caratteristiche: dimensione del versamento, presenza di tamponamento, segni infiammatori (due o più caratteristiche: dolore toracico caratteristico, sfregamento pericardico, febbre> 37ºC, sopraelevazione ST diffusa). Ad esempio un versamento ampio senza segni infiammatori o di tamponamento era associato a versamento pericardico idiopatico cronico (likelhood ratio 20); un tamponamento senza segni infiammatori era associato a eziologia maligna (likelhood ratio 2.9).
Test di laboratorio – Nel caso di una pericardite acuta la storia iniziale e l'esame obiettivo non suggeriscono una diagnosi specifica, è improbabile che un'estesa analisi di laboratorio alla ricerca di un'eziologia sia utile. In questi casi, si possono limitare i test di routine. Si dovrebbe anche effettuare un’attenta anamnesi reumatologica. È importante tenere presente che un ANA positivo è un risultato non specifico. Nel caso del versamento pericardico, non riconducibile a pericardite acuta, va completata la ricerca eziologica, poiche’ su questa si basa il trattamento (3).
Nel nostro caso l’ecocardio ha mostrato un versamento pericardico circonferenziale di media entita’ non associato ad alterazioni emodinamiche, mentre gli accertamenti eziologici sono risultati tutti negativi, tranne il reuma test, dotato, tuttavia, di scarsa specificita’.
Quesito terapeutico
In un paziente con sindrome pericaridica si raccomanda la tipizzazione eziologica preliminare all’ impostazione terapeutica o va fatta d’amblais una terapia empirica di base senza una necessaria tipizzazione?
La terapia del versamento pericardico dovrebbe essere mirata all'eziologia il più possibile. In circa il 60% dei casi, il versamento è associato a una malattia nota e il trattamento essenziale è quello della malattia sottostante. Non esistono cure mediche efficaci comprovate in assenza di infiammazione: i FANS, la colchicina e i corticosteroidi non sono generalmente efficaci. La periocardiocentesi può essere necessaria per la risoluzione di grandi versamenti, ma anche di recidive.
Quando il versamento pericardico, invece, è secondario ad una pericardite acuta non è obbligatorio ricercare l'eziologia in tutti i pazienti.
specialmente nei paesi con bassa prevalenza di TBC, a causa dell’evoluzione relativamente positiva associata alle cause comuni di pericardite e, come ricordato sopra, della scarsa sensibilita’ degli accertamenti eziologici.
Ritornando al nostro caso, la paziente è stata trattata inizialmente con terapia antibiotica ad ampio spettro (piperacillina-tazobactam) per la prima settimana del ricovero nel sospetto di genesi infettiva, poi sospesa per inefficacia e negativita’ dei colturali, successivamente con FANS a basse dosi per le artromialgie.
Nella ricerca dell’eziologia, si effettuavano:
- TC torace addome: pleuropericardite. Non eteroplasie.
- PET con FPDG nell’ipotesi paraneoplastica: negativa
- Ricerca di amiloide nel grasso periombellicale (negativa)
Nel frattempo si verificavano progressiva defervescenza e negativizzazione degli indici di flogosi.
Quesito gestionale
In caso di versamento pericardico moderato senza fattori predittivi di prognosi infausta è necessario comunque il ricovero o il paziente può essere gestito da esterno?
Qualsiasi presentazione clinica che possa suggerire un'eziologia anomala o con almeno un predittore di prognosi infausta (vedi sotto, referenza 3) giustifica il ricovero in ospedale e la ricerca eziologica. D'altro canto, i pazienti senza queste caratteristiche possono essere gestiti come pazienti ambulatoriali con antiinfiammatori empirici e follow-up a breve termine dopo 1 settimana per valutare la risposta al trattamento (3).
Ritornando al nostro caso, nel corso del ricovero si verificava defervescenza e progressiva negativizzazione degli indici di flogosi (PCR 10) e della leucocitosi neutrofila (WBC 7140, N4720), riduzione del versamento pericardico all’eco bedside, con la scomparsa di quello pleurico, per cui la paziente veniva dimessa con diagnosi di sindrome pericardica di natura idiopatica con ottima risposta alla terapia con FANS (post virale?), indicazione a follow up e eventuale successivo approfondimento con ulteriori accertamenti invasivi (BOM e accertamenti endoscopici, in caso di ripresa della sintomatologia, nell’ipotesi paraneoplastica).
Quesito prognostico
Ci sono fattori prognostici che possono orientare il follow up dei pazienti con versamento pericardico?
Nella pericardite i principali fattori di rischio associati a prognosi sfavorevole dopo analisi multivariata (3) includono: febbre alta (38 C), decorso subacuto, evidenza di versamento importante (> 20 mm), tamponamento cardiaco e mancata risposta entro 7 giorni a FANS. Altri fattori di rischio da considerare (revisioni della letteratura e pareri di esperti) sono la pericardite associata a miocardite, l’immunodepressione, un trauma e la terapia anticoagulante orale (3). Le forme non virali e non idiopatiche sono associate ad un aumento del rischio di complicanze durante il follow-up -up (tamponamento, recidiva e forma costrittiva). La prognosi del versamento pericardico, invece, è essenzialmente correlata all'eziologia in primis (buona se idiopatica, specie lieve-moderata, anche se recidivante); alla piccola entità (grandi versamenti cronici idiopatici hanno un 30 - 35 % rischio di progressione verso il tamponamento cardiaco; i versamenti importanti sono spesso batterici o neoplastici); al decorso (i subacuti di grandi dimensioni non rispondenti alla terapia convenzionale e con segni ecocardiografici di collasso possono avere prognosi sfavorale).
Il follow-up del versamento pericardico si basa principalmente sulla valutazione dei sintomi e della dimensione ecocardiografica dell'effusione, nonché dei marcatori infiammatori (es. PCR). Per i versamenti moderati idiopatici, un tempo appropriato per il follow-up ecocardiografico può essere un ecardiogramma ogni 6 mesi. Per un versamento grave, un follow-up ecografico può essere ogni 3-6 mesi. Un follow-up su misura è giustificato considerando la stabilità relativa o l'evoluzione della dimensione.
Ritornando al nostro caso, data la remissione e la stabilità clinica, la paziente veniva dimessa. Sette giorni dopo si verificava un episodio di artrite del polso sinistro, trattato con FANS per 5 giorni, con risoluzione e miglioramento clinico. Successivamente ulteriori tre episodi isolati di febbre a remissione spontanea, con astenia e rigidità mattutina ed algia delle piccole e grandi articolazioni (MF bilaterali, spalle, gomiti e ginocchia), con ripresa della sindrome biologica da flogosi (PCR 58).
All’esame obiettivo intensa metatarsalgia, tumefazione delle metatarsofalangee bilaterali, dolorabilità del polso.
Da esterno si richiedevano:
- Rx torace: controllo evolutivo negativo per versamento pericardico
- Ecocardio: controllo evolutivo negativo per versamento pericardico
- RMN mani e polsi: A destra qualche piccola erosione con edema midollare nell'osso capitato, nel semilunare e nel trapezio. Anche a sinistra le ossa del polso mostrano alcune erosioni con associato edema midollare intraspongioso. A sn si segnala inoltre la presenza di modesta quantità di liquido nella guaina sinoviale del tendine del muscolo flessore lungo del pollice. Edema altresì rilevabile d'ambo i lati nel contesto dei tessuti molli del carpo.
- RMN piede (eseguita nei mesi successivi): versamento e tenosinovite in più distretti, non dimostrati fenomeni erosivi
Si effettuava diagnosi di Artrite reumatoide CCP negativa (presenza di 4 criteri ACR)
La paziente iniziava terapia con Plaquenil 1 cp, Deltacortene 25 mg, difosfonato, Metotrexate 15 mg a settimana. Per successiva resistenza, sospendeva poi MTX ed iniziava leflunomide, con risposta clinica.
Compariva successivamente una dermatosi parmoplantare psoriasica, per cui rimaneva aperta la diagnosi differenziale tra AR ed artrite psoriasica.
Quesito epidemiologico/prognostico
Nell’ambito dell’AR, le manifestazioni extrarticolari sono frequenti? Costituiscono marker prognostici di aggressività della malattia?
In letteratura la prevalenza delle manifestazioni extrarticolari nell’AR è di circa il 40% in qualsiasi momento durante il decorso della malattia: le stesse citochine che guidano la patologia sinoviale sono anche responsabili della generazione della patologia nei tessuti extrarticolari (8,9).
Attualmente non ci sono predittori affidabili, sebbene siano associate alcune condizioni, come l’età, il sesso maschile, l’abitudine tabagica, la patologia articolare più grave e la disabilita’ precoce, la lunga durata di malattia, la presenza di fattore reumatoide o anticorpi antinucleari, l’HLA -DRB1. Infine pazienti con RA extraarticolare grave hanno spesso alti livelli di fattore reumatoide al momento della presentazione delle manifestazioni sistemiche e hanno maggiori probabilità di avere anticorpi circolanti contro le proteine citrullinate (8).
Le più comuni manifestazioni extrarticolari dell’AR includono alterazioni dell’emocromo (anemia, trombocitosi), il coinvolgimento del sistema respiratorio ed il coinvolgimento cardiaco in senso ischemico.
l coinvolgimento extraarticolare nell'AR è un marker di gravità della malattia ed è associato ad un aumento della morbilità generale e della mortalità prematura. La gestione efficace delle manifestazioni sistemiche dell’AR si basa sul controllo della patologia articolare sottostante e spesso include trattamenti con glucocorticoidi e immunosoppressori. I sintomi di manifestazioni sistemiche possono includere dolore generalizzato, rigidità e sintomi costituzionali come febbre, perdita di peso e affaticamento. Questi sintomi a volte anticipano l'insorgenza della malattia articolare di diversi mesi. Il peso può diminuire nel tempo, specialmente nei pazienti più anziani, con elevati marker infiammatori, malattia erosiva e indice di massa corporea iniziale più elevato. L’astenia è spesso multifattoriale (in una recente revisione sistematica correlata a dolore; disturbi del sonno; funzionamento cognitivo, emotivo e fisico e Le più comuni manifestazioni extrarticolari dell’AR includono alterazioni dell’emocromo (anemia, trombocitosi), il coinvolgimento del sistema respiratorio ed il coinvolgimento cardiaco in senso ischemico.
Il coinvolgimento pericardico nell’AR e nelle malattie autoimmuni sistemiche in generale può essere sintomatico o asintomatico e generalmente riflette il grado di attività della malattia sottostante. Raramente è l'esordio della malattia, come nel nostro caso. Viene descritto un coinvolgimento pericardico anche nel 5 - 15% dei pazienti con malattia autoimmune sistemica, evidente o sottostante (comune nel LES, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide e sclerodermia, ma possibile in vasculiti sistemiche, sindrome di Behcet, sarcoidosi e malattie intestinali infiammatorie e descritto in case report di altre forme, tra cui l’artrite psoriasica).
Nel nostro caso le manifestazioni extrarticolari (versamento pericardico, astenia, febbre, dimagramento) sono state la clinica di esordio e le condizioni predisponenti osservate sono state unicamente l’età e la positività del fattore reumatoide. La paziente è attualmente sottoposta a follow-up ambulatoriale ed ha presentato periodiche riaccensioni della patologia, al livello mono e oligoarticolare, sottoposte ad infiltrazione locale, mantenendo la terapia di fondo con Leflunomide. Non sono intercorsi ulteriori episodi di sierosite.
Insorgenza precoce (rara):
● Da farmaci (rara): lupus like syndrome (procainamide, idralazina, metildopa, isoniazide, fenitoina); farmaci antineoplastici (spesso associati a cardiomiopatia, possono causare una pericardiopatia): doxorubicina, daunorubicina, pericardite da ipersensibilità con eosinofilia; amiodarone, metisergide, mesalazina, clozapina, minoxidil, dantrolene, practololo, fenilbutazone, tiazidici, streptomicina, tiouracile, streptochinasi, acido p-aminosalicilico, sulfamidici, ciclosporina, bromocriptina, diversi vaccini, GM-CSF, agenti anti-TNF. ● Altri (comune): amiloidosi, dissezione aortica, ipertensione arteriosa polmonare e insufficienza cardiaca cronica. ● Altro (non comune): assenza parziale e completa congenita del pericardio
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Tabella 1. Quesito di background 1. Principali cause di malattie pericardiche. In letteratura (3) molti casi rimangono idiopatici nei paesi sviluppati (fino al 50%), mentre altre cause comuni comprendono neoplasie (10-25%), infezioni (15-30%), cause iatrogene (15-20%) e malattie del tessuto connettivo (5 - 15%), la TBC è la causa dominante nei paesi in via di sviluppo (0,60%), dove è endemica. Nel contesto della pericardite, la prevalenza di eziologie maligne o infettive varia dal 15 al 50%.
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Il primo approccio non farmacologico nella pericardite è limitare l'attività fisica. Aspirina o FANS sono pilastri della terapia per pericardite acuta. La colchicina è raccomandata a dosi basse ed in base al peso (0.5 mg <70 kg o 0.5 mg 2 volte/die se ≥70 kg) per migliorare la risposta alla terapia e prevenire recidive, il tapering non è obbligatorio, ma può essere preso in considerazione per prevenire la persistenza dei sintomi e la ricorrenza. I corticosteroidi devono essere considerati come alternativa per controindicazioni/fallimento dell'aspirina o dei FANS (oppure nel sospetto di malattia autoimmune, escluse le infezioni), a causa del rischio di favorire l'evoluzione cronica della malattia e promuovere la farmacodipendenza; in questo caso sono usati con la colchicina. Sono raccomandate dosi da basse a moderate (prednisone 0,2 - 0,5 mg / kg / die o equivalenti), con dose iniziale mantenuta fino alla risoluzione dei sintomi e normalizzazione della PCR.
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Tabella 2. Approccio farmacologico di base nella pericardite acuta
Bibliografia
1. Brian D Hoit, MD. Diagnosis and treatment of pericardial effusion. Uptodate, llast updated: May 31, 2017.
2. Ewart W. Practical Aids in the Diagnosis of Pericardial Effusion, in Connection with the Question as to Surgical Treatment. Br Med J 1896; 1:717.
3. The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: The European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS). 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases. European Heart Journal (2015)36, 2921–2964.
4. Bruch C, Schmermund A, Dagres N, et al. Changes in QRS voltage in cardiac tamponade and pericardial effusion: reversibility after pericardiocentesis and after anti-inflammatory drug treatment. J Am Coll Cardiol 2001; 38:219.
5. Klein AL, Abbara S, Agler DA, et al. American Society of Echocardiography clinical recommendations for multimodality cardiovascular imaging of patients with pericardial disease: endorsed by the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance and Society of Cardiovascular Computed Tomography. J Am Soc Echocardiogr 2013; 26:965.
6. Shabetai R. Pericardial effusion: haemodynamic spectrum. Heart 2004; 90:255
7. Mitiku TY, Heidenreich PA. A small pericardial effusion is a marker of increasedmortality. Am Heart J2011;161:152 – 157
8. Eric L Matteson, John M Davis. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis. Uptodate Sept 2019
9. M. COJOCARU; Inimioara Mihaela COJOCARU et al. Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Arthritis. Maedica. A Journal of Clinical Medicine, Volume 5 No.4 2010, p 286-291