Un caso di febbre, pancitopenia, sindrome biologica da flogosi e lesioni cutanee rilevate con evoluzione vescicolare

Daniela Tirotta, Claudia Lena, Paolo Muratori

SCENARIO CLINICO

Una donna di 77 anni giunge alla nostra osservazione per un quadro clinico costituito da febbre persistente associata a brivido e tosse.

In anamnesi: pregressi traumi con secondarie infrazioni costali, nel 2017 diagnosi di sindrome mieloproliferativa cronica (mielofibrosi) nel 2019 sottoposta a procedura trapiantologica, con secondaria remissione e successivamente posta in follow-up, BPCO asmatiforme, vaccinata per Sars Cov 2 con dose booster. In terapia domiciliare: profilassi con aciclovir ed azitromicina 3 volte a settimana, beta agonista a lunga durata (laba)/steroide, montelukast.

Il quadro clinico veniva approfondito in PS con:

- Esami ematici: pancitopenia  (WBC 2.32 10 ⁹/L, N 950/mmc, PLT 28 10 ⁹/L, Hb 8.4 g/dl, MCV 98) e cospicua sindrome biologica da flogosi (280  mg/L). Nei limiti PT, PTT, d dimeri, fibrinogeno.

- AngioTC torace: Aree consolidative parenchimali ai segmenti basali del lobo inferiore di sinistra. Ulteriore area consolidativa parenchimale subpleurica con attenuazione a vetro smerigliato in adiacenza al segmento anteriore del lobo superiore di destra. Ectasie bronchiali ai lobi inferiori, in particolare a sinistra (Fig 1)

In ps subentrava un episodio di tachicardia parossistica sopraventricolare, risolto dopo somministrazione di adenosina.

La paziente veniva trasferita in Medicina d’Urgenza, ove gli esami ematici mostravano progressiva anemizzazione, riduzione delle piastrine e dei globuli bianchi (WBC 1.75 10 ⁹/L/, N 730/mmc, Hb 8.6 g/dl, MCV 95, PLT 24 10⁹). Veniva impostata terapia antibiotica empirica ad ampio spettro con piperacillina/tazobactam e levoxacina endovena, dopo prelievo per i colturali, ed seguita ricerca degli Ag urinari per legionella e pneumococco, negativi.

Al momento della nostra osservazione in Medicina l’esame obiettivo mostrava lesioni cutanee rilevate nodulari lievemente iperemiche non pruriginose, ma dolenti ed infiltranti nel sottocute, precedute da dolore, agli arti inferiori (Fig 2 a, 2b), estese al braccio sinistro ed in sede sottommaria destra. Presenti crepitazioni mediobasali in paziente emodinamicamente stabile. QSOFA 0.  Agli esami ematici si confermava pancitopenia  con elevazione  marcata della PCR (298.4) e della procalcitonina (6.93).

Il medico di reparto, raccolta l’anamnesi ed effettuato l’esame obiettivo, definisce il problema: iperpiressia, addensamenti polmonari mulltipli, lesioni eritematose rilevate e dolenti, sindrome biologica da flogosi e pancitopenia in paziente con mielofibrosi sottoposta a trapianto midollare, in remissione.

Formula le seguenti IPOTESI DIAGNOSTICHE:

• Sepsi con secondaria pancitopenia e lesioni cutanee secondarie ad eziologia settica/infettiva (presenti, al riguardo, sindrome biologica da flogosi ed iperpiressia)
• Sepsi  associata a pancitopenia e lesioni cutanee ad eziologia ematologica (sintomatologia lentamente responsiva alla terapia antibiotica praticata, anamnesi di mielofibrosi, tuttavia in remissione dopo autotrapianto)
• Febbre, pancitopenia e lesioni cutanee ad eziologia autoimmune/infiammatoria sistemica (tuttavia negativa l’anamnesi personale ed individuale di autoimmunita’, inoltre esordio acuto)

Per verificare le ipotesi il medico richiede:

1. quantiferon, CMV DNA, Beta-d-glucano, galattomannani sierici, tampone nasale per MRSA, HIV: negativi

Ecocardio per studio dell’apparato valvolare: negativo per vegetazioni valvolari (inoltre negativita’ dei criteri di Dukes)

Emocolture in 2 set per TC > 38: positive per pseudomonas multisensibile

Emocolture ripetute dopo 48 ore con negativizzazione

2. Emocromo II livello con striscio di sangue periferico: oltre al quadro di pancitopenia, presenza del 3% di blasti nel sangue periferico.

            Eco addome: lieve splenomegalia (13 cm) omogenea. Non linfoadenomegalie evidenti.

Biopsia cutanea: l’istologia cutanea risultava positiva per intenso infiltrato flogistico acuto a localizzazione dermoipodermica, costituito prevalentemente da granulociti neutrofili. La caratterizzazione immunoistochimica escludeva localizzazione di neoplasia. Il quadro risultava riferibile a panniculite acuta ascessualizzante di possibile origine settica.

3. Sierologia autoimmune sistemica: ANA reflex, ANCA: negativi, nei limiti il complemento (C3, C4). Non linfoadenomegalie  alla TC torace, come da sarcoidosi

La paziente proseguiva solo terapia empirica con piperacillina tazobactam secondo antibiogramma alla posologia di 4.5 g ogni 8 ore, con  attento monitoraggio di emocromo, funzionalita’ epatorenale, pcr. Le lesioni presentavano un’evoluzione vescicolare.

Ragionando sul caso, il medico si pone alcuni quesiti clinici.

Quesito diagnostico 1. L’aspetto delle lesioni cutanee è suggestivo per una panniculite, di cui la piu’ frequente è l’eritema nodoso. Quali sono le cause principali di panniculite acuta?

La panniculite (infiammazione del grasso sottocutaneo) comprende un gruppo di disordini infiammatori, in cui il sito primario di infiammazione è il grasso sottocutaneo, si manifesta con noduli o placche infiammatorie, cui possono associarsi ulcerazioni, atrofia, sclerosi; la dolorabilita’ è comune, ma non sempre presente. Alcune condizioni possono presentare molteplici eziologie (es traumatica ed infiammatoria). Tra le forme piu’ comuni di panniculite c’è l’eritema nodoso. La panniculite va differenziata dalle infezioni del derma profondo e dalla fascite eosinofila, entrambi presenti nelle placche di morfea e da alcuni tumori benigni e maligni. La tabella 1 sintetizza le panniculiti in base all’eziologia.

Nel nostro caso le cause piu’ probabili, data la storia ematologica, la pancitopenia, l’esordio acuto erano:

• L’eziologia infettiva batterica (S Pyogenes, S Aureus, Pseudomonas, Klebsiella, Nocardia, Brucella): possibile in immunodepressi ed immunocompetenti, per diretta inoculazione, estensione diretta da un focus infettivo o per disseminazione da un’infezione sistemica. L’aspetto istopatologico è di panniculite suppurativa lobulare o mista lobulare/settale con esteso infiltrato di neutrofili. L’eziologia infettiva puo’ essere secondaria anche a infezione da micobatteri, funghi, protozoi, virus (CMV), L’aspetto dipende dalla causa sottostante e dalla severita’ dell’infezione, andando da noduli indolenti a ascessi acuti fluttuanti.
• l’eziologia infiammatoria: L’eritema nodoso colpisce frequentemente le donne giovani e si presenta con noduli dolenti prevalenti su caviglie avambracci e cosce. Sono rare le ulcerazioni, mentre frequente è la sintomatologia sistemica (artralgie, malessere, febbre). Puo’ essere scatenato, tra le cause, da infezioni, specie la faringite Streptococcica, ma anche malattie infiammatorie croniche intestinali, sarcoidosi, contraccettivi orali. L’istologia mostra una panniculite settale con infiltrato linfocitario o misto infiammatorio ed ispessimento dei setti. Possono essere presente istiociti.
• L’eziologia neoplastica: l’infiltrazione cutanea prevale nei linfomi associati a fenotipo T citotossico e meno comunemente NK/T, talora con significativo coinvolgimento del sottocutaneo. Tipicamente si presenta con noduli dolorosi o placche delle estremita’, del tronco, del viso,  talora si associano sintomi sistemici (febbre, perdita di peso, astenia). L’istocitopatologia mostra un infiltrato di linfociti atipici e citofagocitosi (macrofagi fagocitanti eritrociti e leucociti). (1-9)

Quesito diagnostico 2. La paziente presenta una pancitopenia. Quali sono le principali cause di pancitopenia ?

La pancitopenia acquisita puo' essere secondaria a infiltrazione/sostituzione del midollo (ad eziologia maligna o non maligna); a insufficienza midollare (da soppressione/distruzione immunologica o virale, da emopoiesi inefficace, nutrizionale); a distruzione/sequestro/redistribuzione (per consumo o splenomegalia) (10). Alcuni disturbi sono inclusi in più di una categoria, poiché possono causare citopenie con meccanismi multipli (p. es., i linfomi possono essere associati a insufficienza del midollo osseo dovuta alla sostituzione del midollo, aumento del sequestro dovuto alla splenomegalia e alla distruzione immunitaria).  Nel nostro caso l’anamnesi e la clinica lasciavano deporre per un’eziologia ematologica o settica o combinata. Le anomalie più comuni del sistema ematologico nei pazienti con sepsi sono anemia, leucocitosi, trombocitopenia e attivazione del sistema emostatico. Anche la sepsi, tuttavia, genera pancitopenia attraverso vari meccanismi (soppressione del midollo, ipersplenismo, coagulopatia da consumo), spesso combinati (11).

Quesito prognostico 3. Nel nostro caso qual è il significato da attribuire prognosticamente ai blasti periferici riscontrati in una paziente con mielofibrosi sottoposta a trapianto di midollo, attualmente in remissione e sepsi?

Il cut-off dei blasti di sangue periferico e midollo osseo è ben consolidato nelle sindromi mielodisplastiche (WHO 2016) ( MDS EB1 : conta dei blasti <5% nel sangue periferico e < 5%-9% nel midollo osseo e MDS EB-2: conta dei blasti del 5%-9% nel sangue periferico e del 10%- 19% nel midollo osseo). Nella leucemia acuta  tale differenziazione non c’è ed il cut-off dell’evoluzione leucemica è il > 20 %, tuttavia una percentuale di blasti periferici  ≥4% e  blasti midollari  ≥5% è significativamente associata ad un’inferiore sopravvivenza in analisi multivariate (12)

Per altro, in studi non recenti, circa il 5-18% dei pazienti con mielofibrosi con metaplasia mieloide (MMM) sottoposti a trapianto mieloablativo allogenico ricade dopo 3 anni. La ricaduta comporta un'elevata mortalità: il 50% dei pazienti morirà entro 1 anno. (13)

Nel nostro caso la percentuale di blasti periferici non ha consentito di effettuare una diagnosi di fase accellerata, ma andava, comunque, osservata attentamente.

Quesito  terapeutico 4. Qual e’ la terapia della batteriemia  da Pseudomonas?

Nel management della batteriemia da Pseudomonas è cruciale una tempestiva terapia antibiotica, dal momento che un ritardo coincide con un aumento della mortalita’ (9).

In alcune categorie di pazienti ad alto rischio (esempio neutropenici e con severe ustioni) e con infezione severa (shock/sepsi), si preferisce un’iniziale terapia antibiotica di combinazione, per passare alla monoterapia appena noto l’antibiogramma  (un antibiotico singolo endovena  antipseudomonas, mai un aminoglicoside). La durata del trattamento dipende dal sito primario di infezione: per gli immunocompetenti dai 7 ai 10 giorni, se la fonte di infezione è bonificata (ad esempio un ascesso drenato o un catetere infetto rimosso), il paziente ha prontamente risposto alla terapia e non c’e’ coinvolgimento osseo, endovascolare, polmonare o nervoso centrale.

Se il germe isolato è suscettibile ai fluorochinoloni e non ci sono preoccupazioni per l'assorbimento del tratto gastrointestinale dei farmaci per via orale, il paziente può passare alla ciprofloxacina orale o alla levofloxacina per completare il ciclo. Cicli di terapia più lunghi possono essere giustificati se il controllo della fonte è incerto o se sono presenti siti di infezione disseminati (9).

Per i pazienti neutropenici, è consigliato un singolo agente attivo per almeno 14 giorni e fino al recupero della conta dei neutrofili. Alcuni esperti continuano a utilizzare due antibiotici antipseudomonas per via endovenosa di classi diverse a cui il germe isolato è suscettibile per i primi tre-cinque giorni di trattamento, per garantire un miglioramento clinico a causa dell'alto rischio di mortalità, nonostante l'assenza di dati a supporto della pratica (9; 14-17).

Quesito gestionale 5. La sepsi da Pseudomonas, specie se associata a pancitopenia ed embolizzazione settica superficiale,  prevede una gestione ospedaliera in setting intensivo?

La disfunzione del sistema ematologico è una manifestazione precoce di sepsi grave e  può inoltre contribuire a più disfunzioni d'organo, fino al decesso (11).  

Per la sepsi da Pseudomonas, in particolare, gli studi osservazionali mostrano che (9):

-la mortalità è significativamente più alta per P. aeruginosa rispetto a S. aureus meticillino-sensibile (MSSA) o S. aureus meticillino-resistente ( MRSA) (rispettivamente 30,6%, 16,2% e 13,5%);

- la prognosi della batteriemia da P. aeruginosa è strettamente correlata alla condizione sottostante dell'ospite e al sito primario di infezione

- la mortalità è particolarmente elevata nei pazienti neutropenici e nei pazienti che presentano o sviluppano shock settico, in infezioni polimicrobiche e nell'età avanzata

- in un’analisi di regressione logistica quattro variabili  influenzano in modo indipendente l'esito: Sviluppo di shock settico, conta granulocitaria <500/mm3, terapia antibiotica inappropriata , sviluppo di metastasi settiche

 - La presenza di resistenza ai farmaci può anche avere un ulteriore impatto negativo sulla prognosi (Es: ceppi di P. aeruginosa che producono metallo-beta-lattamasi o beta-lattamasi specifiche (PER-1) a spettro esteso e resistenza ai carbapenemi.

La sepsi da Pseudomonas associata a pancitopenia  necessita, pertanto, di una terapia tempestiva precoce, assieme con le usuali misure usuali di isolamento e supporto trasfusionale. Non è descritta in letteratura la necessita’ di trasferimento setting intensivistico, se non peggioramento delle condizioni emodinamiche (il QSOFA della nostra paziente era 0).

Evoluzione: Durante la degenza la paziente sperimentava graduale miglioramento del quadro clinico con defervescenza, netta riduzione degli indici di flogosi, stabilizzazione delle lesioni cutanee per numero e dimensione e buona cenestesi. Dopo l'iniziale associazione di piperacillina-tazobactam e levofloxacina per 3 giorni, proseguiva con piperacillina/tazobactam per 13 giorni.

Si impostava inoltre supporto trasfusionale e terapia con fattori di crescita in neutropenica con buona risposta, consigliati per altri 4 giorni alla dimissione. Dopo consulto con il Collega infettivologo, si proseguiva a domicilio ciproxin 750 x 2 per altri 7 giorni  . La paziente in remissione veniva poi avviata al Centro Ematologico di riferimento, ove al momento la pancitopenia veniva considerata slatentizzata dalla concomitante infezione e non secondaria ad evoluzione leucemica.

Dopo tre mesi dalla dimissione  nuovo ricovero per febbre e pancitopenia associata al 10% di blasti periferici. Veniva eseguita una biopsia osteomidollare, positiva per evoluzione leucemica (

Trabecole ossee ispessite con focale osteosclerosi. Cellularità midollare pari al 90%. Marcatamente espansa la mielopoiesi a carico di precursori granulati, in arresto maturativo e discreta eosinofilia. Infiltrazione interstiziale di blasti, pari al 30% della cellularità, a fenotipo mieloide : CD34+, CD117+. CD68Kp1+, MPO+.  Eritropoiesi  lievemente ridotta ad impronta megaloblastica con diseritroopiesi. Megacariocitoopesi incrementata e rappresentata da megacariociti prevalentemente di piccoledimensioni "MDS-like". per lo piu' singolarmente dispersi. Fibrosi midollare diffusa grado 2 sec. WHO. CONCLUSIONI: leucemia acuta mieloide.)
I dati clinici consentivano pertanto di concludere per una panniculite infettiva in paziente con mielofibrosi in evoluzione sistemica.

INFEZIONI Batteri, mibobatteri, infezioni fungine Parassiti Morso di artropodi TRAUMA Panniculite da freddo Trauma contusivo Panniculite fittizia (iatrogena, accidentale, da iniezione intenzionale) Panniculite post irradiazione DISTRUZIONE ENZIMATICA Panniculite pancreatica Deficienza di alfa1antitripsina NEOPLASIA Linfoma Metastasi/Leucemia cutanea Da DEPOSITO Da gotta Calcifilassi Iperossaluria INFIAMMATORIA Eritema nodoso Lipodermatosclerosi (Panniculite sclerosante) Eritema nodoso migrante/panniculite subacuta migrante nodulare/eritema nodoso cronico Eritema indurato/vasculite nodulare Vasculite (specialmente poliarterite nodosa) Tromboflebite migrante superficiale Panniculite post steroide Panniculite da LES Panniculite da dermatomiosite Panniculite da connettivite Morfea profonda Necrobiosi libidica diabeticorum Noduli reumatoidi Granuloma anulare sottocutaneo Sarcoidosi sottocutanea Eritema nodoso secondario a lebbra

Tab 1. Principali cause di panniculite

11. Richert E. Goyette, M.D.,1 Nigel S. Key, M.D.,2 and E. Wesley Ely, M.D., M.P.H.3 Hematologic Changes in Sepsis and Their Therapeutic Implications. SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/VOLUME 25, NUMBER 6 2004 645-659
12. Masarova L, Bose P, Pemmaraju N et al. Prognostic Value of Blasts in Peripheral Blood in Myelofibrosis in the Ruxolitinib Era.. Cancer  2020 Oct 1;126(19):4322-433
13. DiNardo C, Garcia-Manero G, Pierce S et al. Interactions and relevance of blast percentage and treatment strategy among younger and older patients with acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS). Am J Hematol. 2016 February ; 91(2): 227–23
14. Gudiol C, Albasanz-Puig A, Laporte-Amargós J, et al. Clinical Predictive Model of Multidrug Resistance in Neutropenic Cancer Patients with Bloodstream Infection Due to Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64.
15. Choi Y, Paik JH, Kim JH, et al. Clinical Predictors of Pseudomonas aeruginosa Bacteremia in Emergency Department. Emerg Med Int 2018; 2018:7581036.
16. FORKNER CE Jr, FREI E 3rd, EDGCOMB JH, UTZ JP. Pseudomonas septicemia; observations on twenty-three cases. Am J Med 1958; 25:877.
17. Fabre V, Amoah J, Cosgrove SE, Tamma PD. Antibiotic Therapy for Pseudomonas aeruginosa Bloodstream Infections: How Long Is Long Enough? Clin Infect Dis 2019; 69:2011.