Luca Piscitani, Mario Bonomini
mario.bonomini@unich.it
Caso clinico
Paziente di sesso femminile di 56 anni, HIV sieropositiva da circa sette anni in trattamento HAART con Tenofovir, Ritonavir e Azatanavir. Giungeva alla nostra osservazione per un riscontro casuale di insufficienza renale acuta: in pochi mesi i valori di creatinina risultavano aumentati da 1,6 mg/dl a 7,48 mg/dl. Nonostante il severo grado della patologia renale, la paziente stava continuando la terapia antiretrovirale.
Quesiti
Quali possono essere le manifestazioni renali in corso di HIV?
Un ampio spettro di malattie renali possono manifestarsi in corso di infezione da HIV, in particolar modo in presenza di fattori di rischio come co-infezione da HBV e/o HCV, ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia. La glomerulopatia con collasso della matassa glomerulare è la manifestazione più tipica, sebbene si possano presentare altre forme di interessamento glomerulare come la HIV immunocomplex kidney disease e la microangiopatia trombotica. (1, 2) L’introduzione della terapia antiretrovirale ad alta attività ha avuto un significativo impatto sulla sopravvivenza, tuttavia la stessa terapia antiretrovirale può causare un danno renale con manifestazioni variabili che comprendono necrosi tubulare, nefriti interstiziali, nefropatie da cristalli e sindrome di Fanconi (1-4).
Durante la degenza gli esami laboratoristici confermavano la severità del danno renale con valori di creatinina pari a 7,9 mg/dl. Gli esami laboratoristici ematochimici ed urinari non documentavano segni di interessamento glomerulare, ma solo ipostenuria all’esame urine. I marker dell’epatite B e C risultavano negativi, le copie dell’HIV RNA assenti. Clinicamente la paziente manteneva una diuresi valida (circa 1.800 cc/die), non presentava edemi declivi, né ipertensione arteriosa. Nel sospetto di un danno renale tossico secondario al trattamento antiretrovirale, dopo consulenza infettivologica, abbiamo modificato la suddetta terapia inserendo l’etravirine e il raltegravir, farmaci privi di una documentata nefrotossicità.
Quali sono i farmaci antiretrovirali che possono provocare un danno renale?
La nefrotossicità degli antiretrovirali è documentata soprattutto per Tenefovir, Indinavir, Azatanavir e Cobicistat (Tabella1).
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Agente antiretrovirale |
Metabolismo/escrezione |
Nefrotossicità |
Considerazioni |
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Inibitori delle proteasi: Indinavir Ritonavir |
Fegato/rene |
Nefropatie da cristalli, nefrite interstiziale |
Terapia idrica |
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Inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa: Abacavir
Tenofovir |
Fegato
Rene (sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare) |
Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale
Insufficienza renale acuta con prevalente interessamento del tubulo prossimale
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Può associarsi acidosi lattica
Monitoraggio per sindrome di Fanconi |
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Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa |
Fegato |
Non riportata |
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Tabella1: Nefrotossicità dei farmaci antiretrovirali. Modificata da 5.
Tuttavia, dopo una settimana gli esami ematochimici confermavano il quadro di insufficienza renale, con creatininemia pari a 7 mg/dl. È stata pertanto effettuata una biopsia renale, risultata indicativa di necrosi tubulare acuta (Fig.1).
Figura 1: Necrosi tubulare con materiale amorfo intratubulare, infiltrato interstiziale in paziente HIV positivo in trattamento antiretrovirale. PAS 10x.
I controlli effettuati dopo tre settimane documentavano un miglioramento della funzione renale con creatinina pari a 5,6 mg/dl con una stabilizzazione dopo cinque mesi su valori di creatininemia pari a 3.5 mg/dl.
Tale caso risulta compatibile con necrosi tubulare acuta secondaria a danno tossico da tenofovir-ritonavir.
Sono proposti dei meccanismi patogenetici particolari nel danno da tenofovir?
Il tenefovir è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, eliminato a livello renale sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva dal trasportatore anionico. Il tenofovir entra dal sangue nelle cellule renali attraverso i trasportatori OAT 1 e OTA 3 e viene secreto nelle urine dal lato apicale delle cellule attraverso i trasportatori MRP 4 e MRP 2. La concomitante assunzione del tenofovir con il ritonavir può aumentare la nefrotossicità: infatti, l’inibizione di MRP-4 da parte del PI/RTV (ritonavir boosteed protease inhibitor) provoca un aumento della concentrazione intracellulare del tenofovir con conseguente aumento degli effetti nefrotossici. (1)
In caso di danno renale secondario a nefrotossicità il provvedimento più efficace è la sospensione del farmaco. Altre manifestazioni dei farmaci antiretrovirali possono essere nefriti interstiziali, nefropatie da cristalli e sindromi di Fanconi.
Concludendo
Il danno renale in corso di HIV può essere causato dall’azione diretta del virus. Grazie all’introduzione della terapia HAART, l’HIVAN si è drasticamente ridotta. Tuttavia i farmaci anti-retrovirali possono essere responsabili di diversi meccanismi di danno renale acuto che può talvolta cronicizzare. È necessaria, quindi, una continua sorveglianza, soprattutto in presenza di multipli fattori di rischio. Nel sospetto di tossicità è necessario sospendere il farmaco e sostituirlo con farmaci anti-retrovirali che non abbiano una documentata nefrotossicità.
BIBLIOGRAFIA
- Kalyesubula R and Perazzella MA. Nephrotoxicity of HAART. AIDS Research and Treatment, volume 2011, ID 562790
- Marino A, Ardu F, Dentone C. Nefrotossicità della “Terapia Antiretrovirale Altamente Efficace” G Ital Nefrol 2015; 32 (5).
- Wyatt CM, Klotman PE, D’agati VD. HIV-Associated Nephropathy: Clinical Presentation, Pathology, and Epidemiology in the Era of Antiretroviral Therapy. Semin Nephrol. 2008 (6): 513-522
- D’Agati V Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol, 2003; 23: 117-134
- Cho ME and Kopp JB. Nefropatie correlate alle infezioni. In: Molony DA Craig JC, eds. Evidence-Based Nephrology. Edizione italiana a cura di Strippoli GFM, Medical Communication srl, Torino, 2010: 277-287
Luca Piscitani1, Mario Bonomini1,2
1 Scuola di Specializzazione in Nefrologia, Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università “G. d’Annunzio” di Chieti-Pescara
2 UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale SS. Annunziata, Chieti, Italia
Autore Corrispondente Prof. Mario Bonomini
UOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale SS. Annunziata - Via dei Vestini 66100 Chieti, Italia
Tel. 0871/358658 Fax 0871/574736