Insorgenza di dolori poliarticolari associati ad astenia e calo ponderale: “Dottore sarà il cambio di stagione?”

Fabio Mascella, Angelo Corvetta
UO Medicina Interna e Reumatologia, Ospedale”Infermi” Rimini

Scenario clinico
Donna di 78 anni lamenta da circa 2 mesi comparsa di dolori poliarticolari con prevalente coinvolgimento delle spalle e delle anche con associata astenia intensa e febbricola intermittente prevalentemente serotina (T° max 37,4° C). La paziente riferisce che ogni anno con l’arrivo dell’inverno accusa dolori poliarticolari ma quest’anno le sembrano molto peggiori tanto da impedirle di compiere le normali attività mattutine; la stanchezza e tale che le sembra addirittura di far fatica a masticare e sottolinea che quest’ultima attività in passato le ha sempre regalato molta gioia.

In anamnesi: sindrome metabolica: obesità (BMI 35), diabete mellito tipo 2 in trattamento con ipoglicemizzanti orali, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia; pregresso evento ischemico cerebrale transitorio; circa 4 anni fa nefrectomia destra per asportazione di eteroplasia renale con residua insufficienza renale cronica. Terapia domiciliare: ramipril 5 mg ½ cp ore 8 + ½ cp ore 20, metformina 500 1 cp ore 12+ 1 cp ore 19, atorvastatina 20 mg 1 cp ore 20, aspirinetta 1 cp ore 13; pantoprazolo 20 mg 1 cp ore 14.

Il Curante sospettando dolori articolari di natura meccanica prescriveva anti-infiammatori non steroidei e in seguito breve ciclo di terapia steroidea a dosaggio medio (prednisone 10 mg/die per 12 giorni) con benefici solo mimini. Visto il persistere della severa astenia e della febbricola viene consigliato ricovero Ospedaliero.

Giunge pertanto in Pronto Soccorso dove esegue alcuni accertamenti:

• Rx torace: sostanzialmente negativo per addensamenti parenchimali e/o interstiziopatia
• Ecografia addome: sostanzialmente nella norma; monorene in esiti di pregressa asportazione di neoplasia renale
• Tampone influenza negativo (giunge in PS durante picco epidemico influenzale)
• Accertamenti ematochimici: lieve leucocitosi neutrofila, insufficienza renale stabile rispetto ai valori precedenti (filtrato glomerulare calcolato: 38 ml/minuto); ALT, bilirubina totale e frazionata nella norma, esame urine nella norma; PCR : 60 mg/dl

Viene pertanto ricoverata presso UO di Medicina Interna per definizione del quadro clinico:

Il Medico di reparto dopo aver raccolto anamnesi ed effettuato esame clinico completo descrive in cartella il problema clinico:
Dolori poliarticolari con prevalente coinvolgimento del cingoli (scapolo-omerale e pelvico), astenia, febbricola e sindrome biologica da flogosi insorti in paziente con pregressa asportazione di eteroplasia renale e diabete mellito

Formula quindi alcune  ipotesi diagnostiche
1. Polimialgia reumatica (Primitiva? Secondaria ad eteroplasia (pregressa nefrectomia per adenocarcinoma renale? Associata ad arterite gigantocelluare?)
2. Artrite reumatoide ad esordio senile
3.Malattia neoplastica (recidiva?) con sintomalogia sistemica ed articolare paraneoplastica?

Ragionando su caso clinico si pongono alcuni quesiti clinici:

Quesito diagnostico:  la diagnosi di polimialgia reumatica si può formulare solo sulla clinica accusata dal paziente o è necessario ricercare altri elementi laboratoristici o strumentali?

Non esistono criteri diagnostici stabiliti per la formulazione della diagnosi di polimialgia reumatica; in ambito reumatologico è pratica ormai consolidata però utilizzare criteri classificativi come strumenti per la formulazione della diagnosi. Nel corso degli ultimi 40 anni questi criteri sono stati più volte revisionati e hanno sempre considerato sia aspetti clinici che laboratoristici [Tabella 1]. Dal 2012 sono in vigore quelli formulati dell’American College of Rheumatology (ACR) in associazione con l’European league Against Reumatism (EULAR); la novità rispetto ai precedenti e che è stata inserita anche la valutazione ecografica dei cingoli[1]; l’approccio ecografico è capace di incrementare la specificità e sensibilità degli stessi (Sensibilità da 81% a 91,3%; Specificità da 79,7% a 89,9%)

Tabella 1 -  Evoluzione storica dei criteri diagnostici di polimialgia reumatica (adattata da Gonzalez-gay M et al²⁾

Alla luce di queste considerazioni il Medico richiede i seguenti accertamenti:
1. Emogramma, VES, PCR, eletroforesi proteica
2. Fattore Reumatoide, anticorpi anti-citrullina, ANA reflex: risultati negativi
3. Ecografia spalle e coxofemorali: presenza bilateralmente di distensione della borsa sottoacromion deltoidea e distensione della guaina del capo lungo del bicipite a sinistra; minimo versamento dell’articolazione coxofemorale bilaterale.
4. Ecografia mani e polsi: non segni di sinovite.

La clinica associata ai dati laboratoristici ed ecografici raccolti consentono pertanto di formulare la diagnosi di polimialgia reumatica [Tabella 1]; il Medico però non è ancora sicuro di aver completato l’iter diagnostico e si pone altri quesiti diagnostici.

Quesito diagnostico: La scarsa risposta clinica alla terapia steroidea assunta dalla paziente al domicilio è un criterio sufficiente per sospettare una forma di polimialgia reumatica secondaria (arterite giganto-cellulare? Se sospettiamo arterite giganto-cellulare è necessario eseguire biopsia dell’arteria temporale? polimialgia secondaria a neoplasia?)

L’arterite giganto-cellulare (AG), nelle sue varianti craniche (Arterite di Horton) ed extracranica (Arterite dei grossi vasi), e la sindrome polimialgica sono condizioni cliniche spesso associate: circa il 50% dei paziente affetti da arterite giganto-cellulare ha un esordio clinico di tipo polimialgico e circa il 20% dei pazienti affetti da polimialgia ha una arterite “silente” clinicamente[2]. La rapida risposta alla terapia steroidea rappresenta sicuramente uno degli aspetti più caratteristici della polimialgia reumatica, tanto da essere considerata fino a qualche anno fa criterio diagnostico; dati più recenti hanno però ridimensionato molto questo assunto; infatti si stima che circa 20% dei pazienti non raggiunge una risposta clinica completa dopo 3-4 settimane di terapia[3].

La persistente attività della malattia a fronte delle dosi di steroide somministrati non sarebbe pertanto ancora un criterio sufficiente per ricercare una eventuale associazione con AG. In linea generale però, alla luce delle considerazioni formulate sopra, è sempre opportuno mantenere alto il sospetto soprattutto quando si rilevano elementi clinici significativi: anomalie alla palpazione arterie temporali, claudicatio masticatoria, cefalea di recente insorgenza, disturbi del visus, scarsa risposta a terapia steroidea, lombalgia, ecc.

La paziente presentava una sospetta claudicatio masticatoria per cui l’ipotesi di una associazione con AG con coinvolgimento delle arterie craniche è sostenibile. Pertanto il Medico si chiede: se sospetto una AG cellulare devo sempre proporre alla paziente un biopsia dell’arteria temporale?

La Biopsia dell’Arteria Temporale (TAB) rimane tuttora il gold standard nella diagnosi di arterite gigantocellulare, variante cranica, recentemente però l’introduzione clinica dello studio ultrasonografico delle arterie temporali ha dimostrato buone performance diagnostiche (sensibilità 54% vs 34% TAB; Specificità 81% vs 100% TAB) risultando addirittura costo efficace quando confrontato con giudizio clinico+biopsia arteria temporale[4]; alla luce di queste considerazione l’EULAR[5] propone di eseguire come primo accertamento l’esame ecografico e solo qualora questo risulti non conclusivo consiglia di ricercare ulteriori elementi a supporto della diagnosi (Figura 1): ossia la biopsia di un’arteria temporale. In alternativa viene proposta esecuzione della Risonanza magnetica ad alta risoluzione delle arterie temporali che ha dimostrato performance diagnostiche simili all’ecografia; i limiti intrinseci di questa metodica (disponibilità, tempistica di esecuzione, necessità di contrasto, costi) la rendono tuttora una metodica meno fruibile. TAC e PET non risultano invece sufficientemente performanti nello studio dei vasi cranici superficiali².

Figura 1 - Flow chart diagnostica dell’arterite giganto-cellulare con sospetto coinvolgimento delle arterie intracraniche

Per lo studio dei grossi vasi (AG variante extracranica) invece l’esame ecografico mostra i suoi limiti non permettendo lo studio completo dell’aorta e in queste situazione PET, angio RMN e angio TAC rappresentano le metodiche di scelta. Rimane tuttora da definire le indicazioni specifiche per queste  metodiche e al momento la decisione viene demandata a considerazioni di carattere generale: esposizione a radiazioni, disponibilità della metodica, costi, expertise, ecc . Ultima raccomandazione valida per tutte le tecniche di immagine (dall’ecografia alla PET) è di praticarle il prima possibile, non ritardando mai l’inizio della terapia all’esecuzione dell’accertamento diagnostico².

Alla luce di queste considerazioni il Medico richiede per la paziente:
1. Ecografia delle arterie temporali: risultata dubbia e quindi propone l’esecuzione di TAB
2. Biopsia arterie temporali: positiva per arterite giganto-cellulare
3. PET: l’anamnesi per neoplasia renale è stata ritenuta un elemento clinico non trascurabile pertanto la scelta della PET ha una duplice indicazione: verifica eventuale coinvolgimento grossi vasi e ricerca di eventuali ripetizioni della pregressa neoplasia renale: sostanzialmente negativa.

Il Medico pertanto a questo punto formula diagnosi di
Arterite giganto-cellulare (arterite di Horton) ad esordio polimialgico
e si appresta ad impostare terapia. La presenza di numerose comorbidità però gli fanno emergere altri quesiti clinici.

Quesito terapeutico:  Esistono terapie che consentono di minimizzare l’utilizzo della terapia steroidea nel paziente fragile affetto da diabete mellito e con diagnosi di arterite giganto-cellulare?

La terapia di scelta della Arterite giganto-cellulare si basa sulla steroide; non esistono pareri unanimi sul dosaggio preciso da utilizzare seppur vengano considerati adeguati posologie giornaliere di circa 1 mg/kg/die con massimo di 40-60 mg/die[6]^,.

Esistono dati a supporto dell’utilizzo del metotrexate (10 mg/settimana) come farmaco capace di ridurre il tasso di recidive della malattia e dosaggio complessivo di steroide assunto, non è però stato dimostrato una riduzione degli effetti collaterali dello steroide nei pazienti che assumono questa associazione. Segnalazioni più recenti confermano l’efficacia del Tocilizumab (anticorpo anti-interleuchina 6) nel ridurre dosaggio complessivo di steroide assunto dal paziente e nel ridurre la frequenza delle recidive, rimane da definire però quali siano i pazienti che meglio possono beneficiare di questa terapia e per quanto tempo proseguirla una volta ottenuta remissione. In corso di valutazione anche l’utilizzo di  Ustekinumab (anticorpo anti interleuchina 12/23) e l’Abatacept (immoglubulina anti attivazione linfocitaria) ma tuttora i dati sono non conclusivi⁷.

Alla luce di queste considerazioni il Medico imposta terapia con Prednisone 50 mg/die associato a metotrexate 10 mg/settimana (Folina 5 mg il giorno successivo alla assunzione di metotrexate). Potenzia inoltre terapia ipoglicemizzante e raccomanda uno monitoraggio stretto della glicemia.

Si domanda infine:
Quesito prognostico: La terapia steroidea ad alto dosaggio va praticata per periodi prolungati per mantenere in remissione l’arterite giganto-cellulare? Qual è incidenza di affetti avversi dalla terapia impostata? 

L’incidenza di eventi avversi secondari a terapia steroidea nel paziente affetto da arterite giganto-cellulare è alta: circa 85% dei pazienti trattati manifesta infatti eventi avversi: diabete, osteoporosi, fratture da fragilità, glaucoma, eventi infettivi che richiedono ospedalizzazione. Purtroppo anche il tasso di recidiva della malattia rimante alto ed è in qualche modo correlato con la velocità con cui si procede con un tapering steroideo (recidiva osservata in circa 30-50% dei pazienti)[8]. E’ necessario prevedere pertanto trattamento prolungato con cortisone prima di procedere con il tapering.

Viene infine prescritta alla paziente terapia preventiva del riassorbimento osseo con aledronato 70 mg 1 cp alla settimana (non controindicato fino a valori di clearance della creatinina inferiori a 30 mg/die) e vitamina D (25000 UI ogni 15 giorni).