Stella Bernardi, Renzo Carretta, Bruno Fabris
Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e della Salute, Sezione Medicina Clinica
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Trieste
Scenario clinico
Uomo di 48 anni si presentava in ambulatorio di endocrinologia per riscontro di incidentaloma surrenalico destro ad una TC addome effettuata per follow-up, data la storia di nefrectomia parziale sinistra eseguita due anni prima per un carcinoma renale a cellule chiare. Alla visita riferiva di essere iperteso, diabetico (inquadrato con diabete LADA) e di aver riportato anni addietro delle fratture vertebrali D4-D5 e D10 a seguito di un incidente stradale. In terapia assumeva Nebivololo/idroclortiazide 5/25 mg 1 cp die, Amlodipina 5 mg 1 cp die; ramipril 5 mg 1 cp die; metformina 1000 mg 1 cp x 2 die; ezetimibe 10 mg 1 cp die; paroxetina 20 mg die. Alla visita PA 150/90 mmHg; FC 56 bpm; BMI 29. Alle analisi ematochimiche di base creatinina 1.08 mg/dL; sodio 143 mEq/L; potassio 3.53 mEq/L; glicemia a digiuno 115 mg/dL; Hb glicata pari a 5.7%; trigliceridi 277 mg/dL; colesterolo totale 160 mg/dL; colesterolo HDL 40 mg/dL. Microalbuminuria assente. All’ECG ritmo sinusale non alterazioni della ripolarizzazione.
Il medico dell’ambulatorio, raccolta accuratamente l’anamnesi ed effettuato un esame fisico completo, definisce così il problema: Incidentaloma surrenalico in paziente con storia di nefrectomia per carcinoma a cellule chiare, diabete ed ipertensione arteriosa.
Sulla base dei dati raccolti le ipotesi più probabili nel caso osservato sono:
- metastasi surrenalica da carcinoma a cellule chiare;
- adenoma secernente cortisolo data la coesistenza di diabete, ipertensione arteriosa, e precedenti fratture vertebrali;
- adenoma secernente aldosterone data l’ipertensione arteriosa.
Per verificare le ipotesi il medico procedeva all’analisi delle immagini radiologiche al fine di verificare se l’aspetto della formazione fosse benigno o indeterminato. A questo proposito si segnala come le linee guida europee sulla gestione degli incidentalomi surrenalici [1] consiglino che vi sia un team multidisplipinare costituito da internista/endocrinologo, radiologo e chirurgico che discuta i casi di incidentalomi più complessi.
Quesiti clinici
Primo quesito: Quali sono gli elementi radiologici che permettono di stabilire se un incidentaloma sia benigno (e quindi non necessiti di ulteriori indagini radiologiche o chirurgia) o potenzialmente maligno?
Per rispondere al quesito vengono prese in esame le ultime linee guida ESE (2015) per la gestione degli incidentalomi surrenalici [1], il cui schema di lavoro è proposto in Figura 1.
Secondo le linee guida (Figura 1), di fronte ad un incidentaloma surrenalico, la prima cosa da valutare è una immagine TC senza mezzo di contrasto. Se la lesione si presenta omogenea, con densità inferiore a 10 Hounsfield Units (compatibile con contenuto lipidico) e inferiore a 4 cm, va considerata benigna e non richiede ulteriori indagini di approfondimento e/o chirurgia diagnostica. Questo vale anche per pazienti con storia di neoplasia extrasurrenalica in quanto dai dati attualmente disponibili la frequenza di falsi negativi è comunque solo del 7% [1].
Il quadro del paziente veniva così discusso con il collega radiologo che confermava che la formazione surrenalica aveva una densità inferiore a 10 Hounsfield Units, compatibilmente con la natura benigna. Inoltre, confrontano le immagini radiologiche con quelle di una TC addome eseguita due anni prima nello stesso Istituto di Radiologia (subito dopo l’intervento di nefrectomia parziale), era possibile vedere la stessa formazione - all’epoca non segnalata – con caratteristiche invariate. A questo proposito, si richiama al fatto che una crescita va considerata significativa se vi è un aumento di più del 20% o di 5 mm in assoluto della lesione ad un esame eseguito con stesse modalità a distanza di 6-12 mesi [1]. Quindi, dato che la formazione surrenalica aveva una densità inferiore a 10 Hounsfield Units, misurava meno di 4 cm, e non si era modificata a distanza di 2 anni (Figura 2) si concludeva per Adenoma surrenalico.
Secondo quesito: Quali sono gli elementi che permettono di stabilire se l’adenoma surrenalico sia secernente o non secernente?
Vengono ancora una volta prese in esame le linee guida ESE sulla gestione dell’incidentaloma surrenalico, dove sono raccomandate le analisi ematochimiche da far eseguire ai pazienti con lesione surrenalica per rispondere a tale quesito (Figura 1). In particolare, si consiglia di:
- Escludere l’ipersecrezione di cortisolo con il test di soppressione con 1 mg di desametasone dato la sera prima del prelievo. Valori di cortisolemia dopo 1 mg di desametsone < 1.8 μg/dL permettono di escludere la secrezione autonoma di cortisolo.
- Effettuare il dosaggio delle metanefrine plasmatiche e/o urinarie per escludere - se negative - la presenza di un feocromocitoma.
- In pazienti con ipertensione e/o ipokaliemia si consiglia di calcolare il rapporto aldosterone/renina per escludere forme di iperaldosteronismo primitivo. A questo proposito, si ricorda che il dosaggio di aldosterone e renina va effettuato in pazienti normokaliemici, non in restrizione sodica, dopo sospensione di farmaci antipertensivi interferenti con dosaggio ormonale quali antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi (da sospendere per 4 settimane), ACE-inibitori, sartani, diuretici, e beta-bloccanti (da sospendere per 2 settimane). Tali farmaci possono essere sostituiti con alfa1-litici (doxazosina) e calcio-antagonisti (amlodipina) [2-3]. Si ricorda che per dosaggio di aldosterone espresso in ng/dL e di renina diretta espressa in mU/L il cut-off superiore al quale si pone il sospetto di iperaldosteronismo è di 3.7 [2].
- In pazienti con irsutismo/virilismo rapidamente progressivi o ginecomastia e/o caratteristiche radiologiche suggestive di carcinoma del corticosurrene si consiglia dosaggio di testosterone, DHEA-s, androstenedione, 17-idrossiprogesterone nelle donne e estradiolo nelle donne in menopausa e negli uomini.
Il medico richiede dunque il dosaggio della cortisolemia dopo 1 mg di desametasone risultata pari a 0.74 μg/dL (negativa), delle metanefrine urinarie risultate negative e - dopo opportuna preparazione del paziente – il dosaggio di aldosterone e renina. In particolare quest’ultimo dosaggio documentava livelli di aldosterone pari a 26.4 ng/dL con renina pari a 0.5 μU/mL, con conseguente rapporto aldosterone/renina di 52.8 (positivo per iperaldosteronismo primitivo). L’iperaldosteronismo veniva inoltre confermato mediante test di soppressione con infusione salina, effettuato mediante infusione di 2 litri di salina in 4 ore, dopo la quale i valori di aldosterone non venivano soppressi ma erano pari a 18 ng/dL (ovvero coerenti con l’iperadosteronismo primitivo. Va ricordato che valori di aldosterone > 10 ng/dL dopo infusione di salina sono ritenuti positivi per un iperaldosteronismo) [2]. Dopo tali esami si concludeva per Iperaldosteronismo primitivo.
Terzo quesito: In un paziente con adenoma surrenalico destro ed iperaldosteronismo, devono essere effettuati altri esami prima di sottoporre il paziente a surrenectomia destra?
Prendendo come riferimento le linee guida dell’Endocrine Society sulla gestione dell’iperaldosteronismo primitivo [2], prima di effettuare un intervento di surrenectomia andrebbe eseguito una esame per confermare la lateralizzazione della ipersecrezione di aldosterone e la concordanza tra la sede dell’adenoma e dell’ipersecrezione. Fanno eccezione soggetti con un’età inferiore ai 35 anni, marcato iperaldosteronismo e formazione surrenalica unilaterale compatibile con adenoma, dato che si ritiene che sia improbabile la presenza di adenomi non secernenti a questa età [2].
Il test di lateralizzazione da effettuare è il cateterismo venoso surrenalico, che consiste nel prelievo a livello di vena cava inferiore vena surrenalica di destra e vena surrenalica di sinistra. In particolare, per interpretare il test si procede nel modo seguente: 1. Ci si accerta che il rapporto fra la cortisolemia delle vene surrenaliche e della vena cava sia superiore a 2, ad indicare corretto incannulamento delle surrenali che; 2. Si valuta l’aldosteronemia su vena surrenalica non in termini assoluti, ma in rapporto al cortisolo (A/C), al fine di minimizzare bias legati alla sede più distale o prossimale del prelievo; 3. Si valuta il rapporto fra A/C di un lato e quello dell’altro, esempio (A/C) destro/ (A/C) sinistro e se il rapporto è superiore a 4 allora questo indica che vi è una lateralizzazione.
Nonostante tale esame compaia nell’iter diagnostico/terapeutico consigliato dalle ultime linee guida sull’argomento [2], si tratta di un test ancora molto discusso [4]. Gli elementi a sfavore di questo test sarebbero pratici, cioè costi, difficoltà della procedura e complicanze (emorragia per rottura surrenalica e esposizione a radiazioni). Inoltre, vi sarebbero anche delle motivazioni concettuali ovvero il fatto che la secrezione di cortisolo (che permette di calcolare il valore A/C) possa non essere simmetrica, e che l’anatomia delle vene surrenali possa non essere sempre la stessa in ogni paziente, ma che vi possano essere rami aggiuntivi che non drenano li dove è presente l’adenoma. Da ultimo, tra le motivazioni evidence-based si richiama un lavoro recente, lo studio Spartacus [5], in cui si dimostra che la surrenectomia effettuata su base TC o su base cateterismo non si associa a differenze nel controllo pressorio ad un anno dall’intervento in pazienti affetti da iperaldosteronismo.
I sostenitori del cateterismo venoso surrenalico sostengono che il solo controllo pressorio non è una buona misura di esito per giudicare se sia meglio operare su base TC o cateterismo (come fatto nello studio Spartacus). Coerentemente con questo concetto, una recente analisi retrospettiva di pazienti operati su base TC o su base cateterismo ha dimostrato che benché non vi fosse una differenza nella risposta clinica pressoria (influenzata da varia fattori esterni) dopo surrenectomia nei deue gruppi di pazienti, vi era una differenza statisticamente significativa a favore del cateterismo, in termini di risoluzione biochimica dell’iperaldosteronismo [6]. Inoltre, a supporto del cateterismo, va ricordato che la presenza di una massa non ne indica la funzione e che il cateterismo surrenalico è una metodica sicura con un tasso di complicanze pari a 0.5-0.6% [7].
Alla luce delle raccomandazioni il paziente in esame eseguiva il cateterismo venoso surrenalico che indicava una chiara lateralizzazione destra per cui veniva sottoposto a surrenectomia laparoscopica destra. L’esame istologico confermava la presenza di una adenoma compatibile con adenoma di Conn. Successivamente, si assisteva ad una normalizzazione dei livelli di aldosterone e renina con miglioramento del controllo pressorio.
Bibliografia
- Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, Dralle H, Newell-Price J, Sahdev A, Tabarin A, Terzolo M, Tsagarakis S, Dekkers OM. Eur J Endocrinol. 2016 Aug;175(2):G1-G34.
- The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF Jr. J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):1889-916.
- A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, Ferri C, Ganzaroli C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, Mattarello MJ, Moretti A, Palumbo G, Parenti G, Porteri E, Semplicini A, Rizzoni D, Rossi E, Boscaro M, Pessina AC, Mantero F; PAPY Study Investigators. J Am Coll Cardiol. 2006 Dec 5;48(11):2293-300.
- Adrenal Vein Sampling Is the Preferred Method to Select Patients With Primary Aldosteronism for Adrenalectomy: Con Side of the Argument. Deinum J, Prejbisz A, Lenders JWM, van der Wilt GJ. Hypertension. 2018 Jan;71(1):10-14.
- Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism: an outcome-based randomised diagnostic trial. Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJS, Groenewoud HJMM, Velema M, Spiering W, Kołodziejczyk-Kruk S, Arntz M, Kądziela J, Langenhuijsen JF, Kerstens MN, van den Meiracker AH, van den Born BJ, Sweep FCGJ, Hermus ARMM, Januszewicz A, Ligthart-Naber AF, Makai P, van der Wilt GJ, Lenders JWM, Deinum J; SPARTACUS Investigators. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Sep;4(9):739-746.
- Computed Tomography and Adrenal Venous Sampling in the Diagnosis of Unilateral Primary Aldosteronism. Williams TA, Burrello J, Sechi LA, Fardella CE, Matrozova J, Adolf C, Baudrand R, Bernardi S, Beuschlein F, Catena C, Doumas M, Fallo F, Giacchetti G, Heinrich DA, Saint-Hilary G, Jansen PM, Januszewicz A, Kocjan T, Nishikawa T, Quinkler M, Satoh F, Umakoshi H, Widimský J Jr, Hahner S, Douma S, Stowasser M, Mulatero P, Reincke M. Hypertension. 2018 Sep;72(3):641-649.
- 10 good reasons why adrenal vein sampling is the preferred method for referring primary aldosteronism patients for adrenalectomy. Rossi GP, Mulatero P, Satoh F. J Hypertens. 2019 Mar;37(3):603-611.
Figura 1 – Valutazione dell’incidentaloma surrenalico. Linee Guida ESE 2016
Figura 2 – Immagine dell’incidentaloma surrenalico del caso clinico. Come si vede dall’immagine, le dimensioni dell’adeona sono < 4 cm, la densità è < 10 Hounsfield Units, e rispetto al 2016 si presenava invariato. Queste caratteristiche depongono per la natura benigna della formazione.