Comparsa di lesioni purpuriche agli arti inferiori in giovane paziente dopo cure odontoiatriche

Fabio Mascella, Angelo Corvetta
Medicina interna e Reumatologia di Rimini

Scenario clinico

Giovane donna di 27 anni si reca dal Medico Curante in quanto presenta delle lesioni eritematose agli arti inferiori che tendono ad aumentare per dimensione da due giorni e si accompagnano a dolore.  

La paziente non presenta altri sintomi clinici di rilievo, in particolare non presenta febbre, disuria, non dolori articolari e al momento non sta assumendo alcuna terapia specifica. Ha però famigliarità per malattie autoimmuni: madre con Lupus eritematoso sistemico.

Circa 10 giorni prima dell’esordio della porpora si era sottoposta a cure dentarie (estrazione dentarie) e ha assunto terapia antibiotica con amoxicillina/clavulanico fino a 2 giorni fa.

Il curante visita la paziente e rileva lesioni purpuriche agli arti inferiori con distribuzione bilaterale simmetrica in sede distale dalle ginocchia e pertanto descrive nel seguente modo il problema clinico:

Lesioni purpuriche agli arti inferiori insorte in giovane paziente con famigliarità per malattia autoimmune e recente intervento odontoiatrico con assunzione di terapia antibiotica 

Ragionando sul caso clinico si pone alcuni quesiti clinici e ricerca la risposta agli stessi

Quesito diagnostico: quali sono le possibili cause di porpora agli arti inferiori?

Per porpora si intende la presenza di lesioni eritematose cutanee localizzate solitamente al tronco e agli arti inferiori (seppur in qualche condizione può essere anche diffusa) determinate dallo stravaso ematico a livello dei piccoli vasi cutanei. Si definisce petecchiale, quando le lesioni hanno diametro millimetrico e può essere definita “confluente” quando le lesioni tendono a unirsi fra loro. Si definisce porpora ecchimotica quando le lesioni hanno invece dimensioni maggiori. In tutti i casi la porpora non tende a scomparire con la pressione della cute e questo permette di distinguerla dalle angiectasie.

Come in tutti i problemi clinici in cui esistono un alto numero di possibili agenti eziologici è di fondamentale importanza attuare una strategia diagnostica sostenuta da un rigoroso metodo clinico, l’acritica ricerca di tutte le possibili cause di porpora determina lo sviluppo di un infinito programma diagnostico che poi risulta spesso inconcludente. Partendo invece da alcune informazioni di backgroud determinati è possibile orientare la formulazione di un numero ragionevole di ipotesi diagnostiche da sottoporre a verifica clinica.

         Esistono infatti due elementi clinici fondamentali da ricercare nel paziente con porpora che, se attentamente ricercati, aiutano a semplificare e orientare il percorso diagnostico:

1. Possibilità di palpare la porpora: la possibilità di apprezzare le lesioni purpuriche con il tatto, in quanto rilevate sul piano cutaneo, consente di attribuirne la presenza ad un processo di flogistico microvascolare sottostante. Se invece la porpora non è palpabile è verosimile che derivi da uno stravaso ematico del microcircolo, non sostenuto da un processo infiammatorio, pertanto lo spettro di possibile agenti causali è molto diverso dal primo scenario (Vedi Tabella 1). 
2. Coesistenza di segni clinici che orientano verso una malattia sistemica: la porpora può essere espressione di un processo patologico cutaneo isolato (ed esempio la maggior parte delle forme di vasculite da ipersensibilità) oppure essere l’espressione di una malattia sistemica (ad esempio vasculite ANCA associata)[1].  L’individuazione di questi segni permetterà di sospettare pertanto una patologia sistemica che al momento dell’osservazione clinica si esprime prevalentemente a livello cutaneo ma che poi in futuro potrà complicarsi; fra questi ricordiamo sintomi costituzionali aspecifici e sintomi organo specifici (tabella 2):

Riportiamo in tabella 1 le principali cause eziologiche di porpora[2].

Cause eziologiche di Porpora
Porpora Palpabile	Porpora Non Palpabile
Vasculite leucocitoclasica[3]: Vasculite ANCA associata: Micropoliarterite, Granulomatosi con angiote, Granulomatosi eosinofila con angioite Vasculite di Immunocomplessi: Crioglobuline, Vasculite da IgGA (Henoch Schonlein), Vasculite/ipocomplementemica, vasculite da immunocomplessi IgG/IgM   Vasculite associata a malattie sistemiche: Artrite Reumatoide, Lupus eritematoso sistemico, Sindrome Sjӧgren, Sarcoidosi Vasculite associata a infezioni, sepsi farmaci, neoplasia	Disturbi piastrinici: Piastrinopenie  Piastrinopatie
Emboli: settici, mixoma atriale, colesterolo	Carenza fattori coagulazione
Flogosi vascolare non leucocitoclasica:  - Vasculite linfocitica - Coagulazione intravascolare disseminata - Porpora trombotica trombocitopenica - Dermatosi purpurica - Sindrome di Gardner-Diamond	Fragilità capillare: Malattie del connettivo (Ehlers-Danlos) Scorbuto Porpora Solare Amiloidosi Porpora da Steroidi

(adattata da Fraticelli et al.)¹

Segni clinici da ricercare nel paziente affetto da porpora che possono svelare una malattia sistemica

Il Medico, partendo dalle informazioni ottenute dalla risoluzione del quesito diagnostico formulato (quesito Background), visita la paziente e raccoglie i seguenti elementi clinici: Approfondisce l’anamnesi e non rileva elementi si sospetto per malattia sistemica, in particolare la paziente non ha mai accusato febbre, astenia, calo ponderale, artromialgie, dispnea o tosse, non presenta aftosi orale o genitale e non ha disturbi dell’alvo; obiettivamente rileva la presenza di una porpora palpabile con localizzazione prevalente al di sotto del ginocchio, non rileva segni di artrite; non rileva inoltre reperti di rilievo a livello polmonare e addominale e non apprezza linfoadenomegalie superficiali. I toni cardiaci sono validi in successione ritmica senza soffi vascolari.Meditando su quanto finora rilevato in relazione all’esistenza di un nesso temporale chiaro fra assunzione di terapia antibiotica (o anestetico praticato per estrazione dentaria) e comparsa della porpora ritiene plausibile l’ipotesi di una porpora vasculitica secondaria a reazione idiosincrasica a farmaci. La forte famigliarità per malattia autoimmune è però un  elemento che ritiene non trascurabile: considera ancora troppo alto il livello di probabilità che la paziente possa avere una diagnosi alternativa (non raggiunta una soglia diagnostica) pertanto formula le seguenti ipotesi diagnostiche

Ipotesi diagnostiche formulate:

• Lesioni purpuriche secondarie a reazione idiosincrasica a farmaci (terapia antibiotica)
• Lesioni purpuriche in connettivite all’esordio (famigliarità)
• Porpora cutanea idiopatica isolata 

Richiede pertanto alcuni approfondimenti clinici e prescrive alla paziente i seguenti accertamenti:

• • Esami di laboratorio: Emocromo, creatinina, elettroliti, ALT, Bilirubina tot, PCR, ANA, ENA, Anti DNAn, ANCA, Fattore Reumatoide, elettroforesi proteine sieriche, C3, C4, dosaggio di IgA, IgG, IgM, esame urine standard, PT, PTT, HBsAg, anti HCV, crioglobulina.
  • Richiede infine Rx torace.

Si pone poi un ulteriore quesito diagnostico. 

 

Quesito diagnostico: E’ sempre indicato eseguire biopsia cutanea nel percorso diagnostico della porpora palabile?

L’esecuzione della biopsia cutanea nel paziente con porpora palpabile permette di ottenere importanti informazioni diagnostiche[4]. L’esame istologico permette di confermare l’esistenza di una vascolite leucocitoclasica: infiltrato neutrofilico delle pareti dei piccoli vasi superficiali dell’epidermide e del derma con presenza di detriti cellulari e nucleari (leucocitoclasia), necrosi fibrinoide e stravaso vascolare di globuli rossi. Consente inoltre di individuare l’eventuale presenza di eosinofilia tissutale tipica delle vasculiti indotte da una idiosincrasia a farmaci o urticariodi[5].

Per massimizzare le informazioni ottenibili con la biospia cutanea è indispensabile però rispettare alcuni requisiti tecnici che riguardano: tempistica di esecuzione, profondità della biopsia e richiesta di immunofluorescenza diretta su campione istologico:

• • Tempistica di esecuzione: La biopsia dovrebbe essere eseguita su lesioni purpuriche esordite da non più di 24-48 ore, questo permette di individuare il processo flogistico microvascolare nella fase florida e quindi più adeguata per essere studiata e descritta: quindi non prima che si realizzi nella sua completezza il processo infiammatorio e non troppo tardi quando ormai i processi fibrotici riparativi saranno predominanti.
  • Profondità della biopsia: il campione cutaneo deve comprendere si epidermide che derma. Questo aspetto è di particolare rilevanza in diagnosi differenziale in quanto il coinvolgimento esclusivo di vasi di piccolo calibro o di medio e piccolo calibro permette di orientare la diagnosi verso alcune entità nosologiche ben definite: ad esempio il rilievo di coinvolgimento di vasi di medio calibro del derma orienta verso diagnosi di Panarterite nodosa.
  • L’esecuzione sul preparato istologico di indagine in immunoflurescenza diretta, analogamente a quanto già riportato al calibro dei vasi coinvolti, permette di orientare la diagnosi verso alcune forme di vasculite: il rilievo ad esempio di depositi di IgGA sostiene la diagnosi di porpora di Shoenlein henoch, il rilievo di depositi di C3 o IgG orienta verso forma di porpora ipocomplementemica o lupus eritematoso, ecc[6].

Alla luce di queste ulteriori informazioni viene proposto alla paziente anche l’esecuzione di una biopsia cutanea delle ultime lesioni purpuriche comparse il giorno precedente e, non ravvisando segni di allarme di patologia sistemica, viene prescritta alla paziente una piccola dose di steroide (Prednisone 7,5 mg/die) e viene programmato un controllo ravvicinato non appena ottenute l’esito degli accertamenti richiesti.

Dopo circa una settimana la paziente ritorna in ambulatorio con l’esito degli accertamenti che dimostrano:

• Normalità dell’emocromo, degli indici di funzionalità renale, della transaminasi e della bilirubina; Esame urine standard nella norma (in particolare sedimento nella norma: non emazie non proteinuria)
• Negativa la ricerca di ANA, ENA, AntiDNA, ANCA, non evidenza di consumo complementare
• Elettroforesi proteine sieriche: nella norma; dosaggio Immunoglobuline nella norma
• Ricerca marcatori sierici di esposizione a virus C e B negativi, negativa ricerca crioglobuline
• Rx torace: non reperti di rilievo
• Esame Istologico cutaneo: quadro istologico compatibile con vasculite leucocitoclasica con infiltrato perivascolare ricco di neutrofili ed eosinofili, non rilevati depositi perivascolari in immunoflurescenza.

Alla luce delle considerazioni formulate in precedenza e degli accertamenti clinici raccolti il Medico formula diagnosi di Vasculite di ipersensibilità a farmaci (Penicilline): esistenza di forte nesso temporale fra esordio della porpora ed esposizione a farmaci (probabilità pre-test), assenza di rilievo di elementi clinici e laboratoristici a sostegno di forma sistemica, quadro istologico congruente con ipotesi formulata. 

Quesito terapeutico: E’ indicato impostare terapia immunomodulante nel paziente con porpora da idiosincrasia a farmaci?

In linea generale si può affermare che l’approccio terapeutico al paziente con porpora palpabile dipende da due fattori principali che sono la causa eziologica e l’estensione e la gravità del processo cutaneo.

Per quanto riguarda le forme secondarie ad esposizione a farmaci è sufficiente evitare ulteriori esposizioni al principio attivo responsabile della reazione idiosincrasica, per determinare nella larga maggioranza dei casi la progressiva risoluzione del quadro cutaneo[7]^[8]. Nei rari casi in cui la forma cutanea recidivi o presenti particolare severità clinica può essere indicato l’introduzione di terapia steroidea a dosaggi medio bassi da ridurre gradualmente[9].

Nelle altre forme porpora cutanea più aggressive, soprattutto in quella ad evoluzione ulcerosa, può essere indicato invece introduzione di terapia immunomodulante più complessa che prevede associazione di terapia steroidea associata a varie linee di farmaci immunosoppressori (metotrexate, azatioprina, colchicina, plaquenil, rituximab e plasma-aferesi)², la cui scelta va commisurata alla severità del quadro cutaneo e alla tolleranza del paziente. 

Il Medico pertanto rassicura la paziente sulla benignità del quadro cutaneo rilevato, consiglia di evitare ulteriori esposizioni a penicilline e consiglia una graduale ma rapida sospensione della terapia steroidea prescritta in precedenza fissando un controllo evolutivo clinico dopo circa 20 giorni.

Valigetta del Medico

La porpora cutanea è una manifestazione clinica che ammette un vasto numero di possibili cause eziologiche

Un approccio metodologico corretto è un prerequisito indispensabile al raggiungere la diagnosi

La possibilità di palpare le lesioni purpuriche e la ricerca di manifestazioni sistemiche associate sono due caratteristiche determinanti nella pianificazione di una efficacie indagine diagnostica.

La terapia della porpora va misurata alla severità del quadro clinico, con forme in cui è sufficiente solo riposo e sospensione dell’esposizione ad un agente eziologico responsabile ad altre che richiedono invece trattamenti immunosoppressivi complessi.